宫内暴露于母体糖尿病与子代糖尿病风险：原住民与非原住民群体间的差异

要点速览

• 胎内暴露于母体既往糖尿病或妊娠期糖尿病，可显著增加子代糖尿病风险；与非 First Nations 人群相比，First Nations 人群中观察到的风险比更高。
• 围受孕期血糖控制（以较低的母体 HbA1c 表示）与既往糖尿病女性子代糖尿病发病率下降相关。
• 来自跨越 20 余年的大型人群队列证据进一步强调，尽早实施预防性干预及个体化母体糖尿病管理策略，对于降低代际糖尿病传播至关重要。
• 这些发现提示，有必要针对 First Nations 社区等高风险人群建立融入文化背景的医疗服务模式和政策框架。

背景

糖尿病 mellitus（Diabetes Mellitus, DM）已成为全球公共卫生挑战，其患病率在各年龄段均持续上升，包括儿童和青年人群。母体妊娠期高血糖与糖尿病风险代际传递之间的关系，已成为重要研究领域，尤其是在加拿大 First Nations 等糖尿病负担明显更高的人群中。妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）和母体既往糖尿病均可使胎儿暴露于高血糖宫内环境，进而通过代谢编程增加后代早发糖尿病风险，主要为 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）。明确风险幅度以及围受孕期血糖控制等可干预因素，对于制定有效干预措施和缩小健康差距至关重要。

核心内容

纵向人群证据：Shah 等于 2026 年开展的回顾性队列研究

一项具有里程碑意义、由 First Nations 社区参与并共同主导的回顾性队列研究分析了行政医疗数据，纳入 1994 年 4 月至 2016 年 3 月出生的 2,851,583 名儿童，母亲年龄为 12–49 岁。中位随访年龄为 16 岁。该研究依据母体糖尿病状态及族裔（First Nations 与非 First Nations）对风险进行了分层分析。

– 与母亲无糖尿病者所生子女相比，非 First Nations 母亲中，子代在母亲既往糖尿病暴露下发生糖尿病的校正风险比（hazard ratio, HR）为 5.18（95% CI 4.82–5.57）；在母体 GDM 暴露下，HR 为 1.75（1.65–1.84）。
– 在 First Nations 子代中，上述 HR 明显更高：既往糖尿病为 7.68（5.91–9.98），GDM 为 2.59（2.07–3.24），提示关联更强。
– 值得注意的是，在既往糖尿病母亲中，围受孕期 HbA1c 每降低 1%（11 mmol/mol），子代糖尿病风险下降 11%（HR 0.89，95% CI 0.80–0.995，P=0.04），提示孕前血糖控制具有明确获益。

这一强有力的证据表明，母体既往糖尿病和 GDM 均可独立增加子代糖尿病风险，且与母体血糖控制呈剂量-反应关系。

来自加拿大 Manitoba 的支持性队列研究

较早来自 Manitoba 人群登记数据库的研究提供了互补性证据：

1. **Dabelea 等（2018，JAMA Pediatrics）**
– 分析了 467,850 对母婴配对数据，最长随访约 18 年。
– 结果显示，与 GDM 暴露相比，2 型糖尿病暴露对后代糖尿病风险的影响更高。
– 未观察到 First Nations 身份与糖尿病类型之间存在显著交互作用，但 First Nations 子代的发病率明显更高，且 T2D 起病更早。

2. **Schmidt 等（2016，Diabetes Care）**
– 研究了 321,008 例出生，随访中位时间为 15 年。
– GDM 暴露和 First Nations 身份均与子代早发 T2D 风险独立相关，风险增加约 3 至 5 倍。
– 未发现协同交互作用，但 First Nations 身份的影响更强。

这些研究进一步支持：宫内高血糖暴露是可干预的风险因素，会影响糖尿病风险轨迹；在原住民人群基础患病率更高的背景下，这一点尤为重要。

机制认识与生物学基础

子代糖尿病风险升高的病理生理基础，涉及胎儿在高血糖环境中的编程效应，可导致胰岛素分泌与作用改变、表观遗传修饰，以及 β 细胞发育受扰。母体高血糖的长期暴露还会影响子代脂肪组织分布和线粒体功能，从而促进胰岛素抵抗。First Nations 人群中观察到更强的关联，可能反映了遗传易感性与社会经济及环境决定因素共同作用的结果。

临床与公共卫生意义

– **围受孕期血糖控制：** 围受孕期 HbA1c 较低与子代糖尿病风险降低相关，提示应对既往糖尿病女性开展孕前筛查并优化血糖水平。
– **妊娠早期筛查：** 鉴于 GDM 往往在妊娠中晚期才被诊断，应考虑更早识别和管理高血糖，以减少胎儿暴露。
– **文化适配干预：** 让 First Nations 社区参与共同设计医疗项目，对于解决系统性差异并促进糖尿病有效预防至关重要。
– **长期随访：** 对于宫内暴露者，应进行有针对性的随访，以尽早发现糖代谢异常迹象。

专家评述

不断积累的证据已明确表明，妊娠期母体糖尿病状态是决定子代糖尿病风险的重要因素，对代际健康具有重大影响。First Nations 与非 First Nations 人群之间风险比的明显差异，突出了生物学脆弱性与社会决定因素的交汇作用。尽管回顾性队列设计限制了因果推断，但其样本量大、随访时间长且族裔分层充分，仍为临床实践提供了有力依据。当前仍面临诸多挑战，尤其是在边缘化人群中如何实现并标准化孕前照护。

从转化医学角度看，这些发现与健康和疾病的发育起源（developmental origins of health and disease, DOHaD）模型一致，进一步支持在孕前及孕期改善母体代谢健康的干预策略。整合遗传、表观遗传及环境数据，或可进一步阐明易感通路。为优化结局，临床指南应强调将孕前照护纳入糖尿病管理流程，并优先向高风险 Indigenous 人群配置医疗资源。

结论

累积证据表明，胎内暴露于母体既往糖尿病或 GDM 会显著增加子代糖尿病风险，且 First Nations 儿童的风险更高。值得注意的是，改善围受孕期血糖控制可减轻这一风险，提示其为可行的干预切入点。这些认识要求加强筛查项目、制定文化适配的预防策略，并对暴露子代进行长期随访，以降低代际糖尿病负担。

未来研究应聚焦于：改善孕前母体血糖控制的前瞻性干预、阐明不同人群易感性的机制研究，以及通过政策推动解决 Indigenous 医疗环境中的社会文化障碍。

参考文献

• Shah BR, Odugbemi T, Li Z, Stewart C, Green ME, Jones CR, Walker JD, Wicklow B. In Utero Exposure to Preexisting or Gestational Diabetes Mellitus Increases Incidence of Diabetes in the Children of First Nations and Non-First Nations Mothers: A Retrospective Cohort Study. Diabetes Care. 2026 Oct 1;49(10):1821-1827. PMID: 42536661.
• Dabelea D, McIntyre HD, et al. Association of Gestational Diabetes and Type 2 Diabetes Exposure In Utero With the Development of Type 2 Diabetes in First Nations and Non-First Nations Offspring. JAMA Pediatr. 2018 Aug 1;172(8):724-731. PMID: 29889938.
• Schmidt M, et al. Exposure to Gestational Diabetes Mellitus: Impact on the Development of Early-Onset Type 2 Diabetes in Canadian First Nations and Non-First Nations Offspring. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2240-2246. PMID: 27703026.