Nhấn mạnh
– VT3989, một chất ức chế palmitoylation TEAD uống đầu tiên, đã được đánh giá trong một nghiên cứu giai đoạn 1/2 đầu tiên trên người trong các khối u rắn kháng trị, tập trung đặc biệt vào bệnh áp xoang phổi.
– Trong 135 bệnh nhân mắc bệnh áp xoang phổi qua các nhóm tăng liều và mở rộng, liều lượng tối ưu hóa lâm sàng đã cho tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) từ 26-32% (với tỷ lệ kiểm soát bệnh là 86% và thời gian sống không tiến triển trung bình là 10 tháng trong một nhóm phân tích tạm thời).
– Hồ sơ an toàn chủ yếu ở mức độ 1-2; các sự cố liên quan đến lớp thuốc đáng chú ý bao gồm tăng tỷ lệ albumin: creatinin trong nước tiểu (UACR), protein niệu có thể đảo ngược, phù ngoại biên và mệt mỏi mà không có bằng chứng suy thận khi được quản lý bằng cách điều chỉnh liều.
Nền tảng: nhu cầu lâm sàng và cơ sở sinh học
Bệnh áp xoang phổi ác tính là một khối u hung hãn với ít liệu pháp hệ thống hiệu quả và tiên lượng kém. Các biến đổi thường xuyên trong các thành phần của đường hiểu Hippo (ví dụ như NF2, LATS1/2) hoặc các điều hòa viên thượng nguồn dẫn đến kích hoạt liên tục của các đồng kích hoạt chuyển bản YAP/TAZ, hợp tác với các yếu tố chuyển bản TEAD để thúc đẩy các chương trình ung thư bao gồm phân chia, sống sót và tái tạo mô sợi. Vì việc chuyển bản do YAP/TEAD không có các túi enzym thông thường, nên việc nhắm mục tiêu trực tiếp đã gặp khó khăn trong lịch sử. Các chất ức chế palmitoylation TEAD là một chiến lược mới nổi để chặn hoạt động chuyển bản YAP–TEAD bằng cách làm gián đoạn chức năng TEAD và sự tương tác của nó với YAP, từ đó ức chế đầu ra chuyển bản của đường hiểu Hippo bị rối loạn. Việc chứng minh hoạt tính chống khối u có ý nghĩa ở người sẽ cung cấp một bằng chứng khái niệm quan trọng cho phương pháp này và tạo ra một hướng điều trị mới cho các khối u phụ thuộc vào tín hiệu Hippo–YAP, đặc biệt là bệnh áp xoang phổi.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu giai đoạn 1/2 đầu tiên trên người, có đối sánh mở, đánh giá VT3989 — một chất ức chế palmitoylation TEAD uống — ở bệnh nhân mắc các khối u rắn kháng trị, với sự nhấn mạnh vào bệnh áp xoang phổi. Báo cáo bao gồm kết quả từ các nhóm tăng liều và mở rộng tạm thời của chương trình đang diễn ra. Tổng cộng, 172 bệnh nhân đã được điều trị qua các nhóm tăng liều (n = 85) và mở rộng (n = 87); 135 bệnh nhân trong số này mắc bệnh áp xoang phổi.
Các yếu tố chính được báo cáo bao gồm an toàn và dung nạp, lý do dược động học của ức chế palmitoylation TEAD, và hoạt tính chống khối u (tỷ lệ đáp ứng tổng thể, tỷ lệ kiểm soát bệnh, thời gian sống không tiến triển) ở các nhóm bệnh áp xoang phổi tại liều lượng tối ưu hóa lâm sàng. Số hiệu định danh của thử nghiệm là ClinicalTrials.gov NCT04665206.
Kết quả chính: hiệu quả
VT3989 đã tạo ra hoạt tính chống khối u có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh áp xoang phổi được điều trị bằng liều lượng tối ưu hóa lâm sàng.
– Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR): Trong 47 bệnh nhân mắc bệnh áp xoang phổi được điều trị bằng liều lượng tối ưu hóa lâm sàng, ORR là 26%.
– Khi phân tích kết hợp cả liều lượng tối ưu hóa lâm sàng và ngưỡng tỷ lệ albumin: creatinin trong nước tiểu (UACR) được xác định trước để hướng dẫn việc điều chỉnh liều, một nhóm phân tích tạm thời gồm 22 bệnh nhân mắc bệnh áp xoang phổi cho thấy ORR là 32%, tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) là 86%, và thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 10 tháng.
Các tỷ lệ đáp ứng này đáng chú ý trong dân số bệnh áp xoang phổi kháng trị và đại diện cho bằng chứng khái niệm lâm sàng đầu tiên được báo cáo rằng ức chế TEAD dược lý có thể tạo ra các đáp ứng khối u khách quan ở người.
Kết quả chính: an toàn và dung nạp
VT3989 nói chung được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ được quan sát chủ yếu ở mức độ 1-2 và bao gồm tăng tỷ lệ albumin: creatinin trong nước tiểu (UACR), protein niệu, phù ngoại biên và mệt mỏi. Quan trọng là, các đợt protein niệu có thể đảo ngược với việc điều chỉnh liều và không gây suy thận có ý nghĩa lâm sàng trong nhóm được báo cáo.
Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng việc giám sát UACR và ngưỡng điều chỉnh liều được xác định trong giao thức là các chiến lược quản lý rủi ro hiệu quả. Báo cáo không mô tả bất kỳ độc tính ngoại mục tiêu bất thường nào; bảng an toàn đầy đủ và theo dõi lâu dài hơn sẽ cần thiết để xác định các sự cố ít phổ biến hoặc muộn.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Các kết quả này đại diện cho một cột mốc: VT3989 cung cấp bằng chứng đầu tiên ở người rằng trục Hippo–YAP–TEAD có thể được nhắm mục tiêu dược lý với hồ sơ an toàn chấp nhận được và tạo ra hoạt tính chống khối u trong một bệnh mà sự kích hoạt YAP là nguyên nhân đã biết. Một tỷ lệ đáp ứng tổng thể trong khoảng 26-32% và thời gian sống không tiến triển trung bình khoảng 10 tháng trong một nhóm phân tích tạm thời là đáng khích lệ trong bối cảnh bệnh áp xoang phổi kháng trị, nơi các lựa chọn điều trị và tỷ lệ đáp ứng bị hạn chế.
Protein niệu có thể đảo ngược và tín hiệu UACR dường như liên quan đến lớp thuốc và có thể quản lý được với việc giám sát chủ động và điều chỉnh liều. Sự vắng mặt của sự suy giảm chức năng thận trong dữ liệu sớm này là đáng tin cậy nhưng cần được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn và lâu dài hơn.
Bình luận chuyên gia: điểm mạnh, hạn chế và xem xét thực tế
Điểm mạnh:
- Phát triển thuốc dựa trên sinh học: VT3989 nhắm mục tiêu trực tiếp vào một trục chuyển bản trung tâm và đã được xác minh về cơ chế trong bệnh áp xoang phổi và các loại ung thư khác.
- Hoạt tính đơn độc có ý nghĩa: các đáp ứng khách quan và kiểm soát bệnh trong một dân số kháng trị đáng chú ý đối với một chất nhắm mục tiêu đầu tiên trên người chống lại một tương tác protein-protein trước đây khó tiếp cận.
- Hồ sơ an toàn có thể quản lý được với một tham số giám sát rõ ràng (UACR) và độc tính có thể đảo ngược.
Hạn chế và câu hỏi mở:
- Phân tích tạm thời và không được xác định trước: dữ liệu đáp ứng thuận lợi nhất được báo cáo từ một nhóm mở rộng tạm thời không được xác định trước và do đó cần được xác minh trong các nhóm được xác định trước hoặc so sánh ngẫu nhiên.
- Lựa chọn bệnh nhân và dấu hiệu sinh học: báo cáo không cung cấp dữ liệu chi tiết liên kết các biến đổi gen (ví dụ như NF2, LATS1/2, hoặc các dị thường khác của đường hiểu Hippo) hoặc các dấu hiệu chuyển bản YAP/TEAD với đáp ứng. Việc phát triển dấu hiệu sinh học dự đoán là quan trọng để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất và hiểu các cơ chế nhạy cảm và kháng thuốc.
- An toàn dài hạn và độc tính hiếm: dữ liệu đầu tiên trên người chỉ cung cấp một cái nhìn sớm về an toàn. Các tín hiệu liên quan đến thận cần theo dõi kéo dài và nghiên cứu cơ chế.
- Tổng quát hóa ngoài bệnh áp xoang phổi: mặc dù kích hoạt đường hiểu Hippo xảy ra trong nhiều loại khối u, hoạt tính lâm sàng trên các loại mô khác cần được xác nhận trong các nhóm được thiết kế phù hợp.
Xem xét thực tế cho bác sĩ lâm sàng và nhà thử nghiệm:
- Giám sát UACR nên được triển khai sớm trong các thử nghiệm và sử dụng lâm sàng, với các ngưỡng rõ ràng cho việc ngắt/nhỏ liều và chiến lược tái thử nghiệm.
- Tích hợp định hình gen toàn diện và dấu hiệu biểu hiện gen vào các nghiên cứu VT3989 trong tương lai sẽ giúp xác định dấu hiệu sinh học dự đoán và các đối tác kết hợp hợp lý.
- Các chiến lược kết hợp: có cơ sở sinh học để kết hợp ức chế TEAD với hóa trị, các tác nhân chống hình thành mạch máu hoặc miễn dịch — ví dụ, các chương trình do YAP thúc đẩy có thể ảnh hưởng đến môi trường vi khối u và tránh miễn dịch — nhưng an toàn và thứ tự phải được xác định trong các thử nghiệm kết hợp giai đoạn sớm.
Nghĩa vụ cho nghiên cứu trong tương lai
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm các nhóm mở rộng được xác định trước với thiết kế giàu dấu hiệu sinh học, các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh VT3989 với các liệu pháp chuẩn hoặc tích hợp nó vào các quy trình kết hợp, và các nghiên cứu chuyển hóa để lập bản đồ dược động học mục tiêu và cơ chế kháng thuốc thu được. Theo dõi liên tục các dấu hiệu sinh học thận và các thuật toán quản lý UACR tiêu chuẩn hóa nên được tích hợp vào quá trình phát triển tiếp theo.
Kết luận
Dữ liệu giai đoạn 1/2 cho VT3989 đại diện cho một bước tiến quan trọng: lần đầu tiên, ức chế trực tiếp palmitoylation TEAD dược lý tạo ra các đáp ứng khách quan trong các khối u ở người do tín hiệu Hippo–YAP thúc đẩy, đặc biệt là bệnh áp xoang phổi. Hồ sơ an toàn — chủ yếu do protein niệu có thể đảo ngược và độc tính hệ thống vừa phải — có thể quản lý được với giám sát theo giao thức. Xác nhận hiệu quả trong các nhóm lớn hơn, được xác định trước, phát triển dấu hiệu sinh học dự đoán và khám phá các kết hợp hợp lý sẽ quyết định tác động lâm sàng dài hạn của liệu pháp nhắm mục tiêu TEAD.
Thông tin quản lý và thử nghiệm
VT3989 đã nhận được chỉ định thuốc mồ côi và chỉ định nhanh chóng cho việc điều trị bệnh áp xoang phổi từ Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Số hiệu định danh ClinicalTrials.gov: NCT04665206.
Tham khảo
1. Yap TA, Kwiatkowski DJ, Dagogo-Jack I, Offin M, Zauderer MG, Kratzke R, Desai J, Body A, Millward M, Tolcher AW, Raghav KPS, Thurston A, Post L, Dorr FA, Tang TT, Li Y, Sharma N, Kindler HL. Chất ức chế YAP/TEAD VT3989 trong các khối u rắn: một thử nghiệm giai đoạn 1/2. Nat Med. 2025 Oct 19. doi: 10.1038/s41591-025-04029-3. Epub ahead of print. PMID: 41111090.
2. ClinicalTrials.gov. NCT04665206. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04665206 (truy cập 2025).
Quỹ tài trợ
Các nguồn tài trợ và thông tin nhà tài trợ được chi tiết trong bản thảo chính (Yap et al., Nat Med 2025).