Những điểm nổi bật
– Vorasidenib, một chất ức chế IDH1/2 thấm não uống, đã cải thiện đáng kể thời gian sống còn không tiến triển (PFS) và thời gian đến lần can thiệp tiếp theo so với giả dược ở bệnh nhân mắc glioma phân tán cấp độ 2 đột biến IDH.
– Vorasidenib đã giảm đáng kể tốc độ tăng trưởng khối u theo thể tích hàng 6 tháng (trung bình -1,3% so với 14,4% với giả dược) và liên quan đến ít cơn động kinh hơn (18,2 cơn động kinh mỗi năm so với 51,2 cơn động kinh mỗi năm).
– Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (FACT-Br) và nhiều lĩnh vực chức năng thần kinh nhận thức được bảo tồn; không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Tăng men gan và động kinh là các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất gặp phải với vorasidenib.
Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Glioma phân tán cấp độ 2 mang đột biến isocitrate dehydrogenase 1 hoặc 2 (IDH1/2) tạo thành một nhóm sinh học riêng biệt của glioma cấp độ thấp, thường ảnh hưởng đến người lớn trẻ tuổi và thường xuất hiện với các cơn động kinh. Đột biến IDH thúc đẩy sinh học khối u thông qua việc sản xuất oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (2-HG), gây ra các thay đổi epigenetic và chuyển hóa thúc đẩy sự hình thành khối u.
Quản lý glioma cấp độ 2 đột biến IDH sau phẫu thuật ban đầu thường dao động từ xạ trị bổ trợ sớm và/hoặc hóa trị liệu đến giám sát chủ động (‘theo dõi thận trọng’), tùy thuộc vào các yếu tố nguy cơ và sở thích của bệnh nhân. Xạ trị và temozolomide có thể cải thiện kiểm soát bệnh nhưng đi kèm với rủi ro suy giảm thần kinh nhận thức muộn và các độc tính khác. Do đó, các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả, thấm não có thể hoãn hoặc tránh điều trị gây độc tế bào sớm đồng thời bảo tồn chức năng nhận thức và chất lượng cuộc sống sẽ giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng có ý nghĩa.
Thiết kế nghiên cứu (thử nghiệm INDIGO)
INDIGO (NCT04164901) là một thử nghiệm toàn cầu, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược giai đoạn 3 được thực hiện tại 92 địa điểm trên Bắc Mỹ, châu Âu, Israel, Nhật Bản và các khu vực khác. Các bệnh nhân đủ điều kiện từ 12 tuổi trở lên mắc glioma phân tán cấp độ 2 theo WHO mang đột biến IDH1 hoặc IDH2, trạng thái hoạt động Karnofsky ≥80, đã trải qua ít nhất một cuộc phẫu thuật trước đó và chưa từng được điều trị xạ trị hoặc hóa trị liệu cho glioma.
Các bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 1:1 để dùng vorasidenib uống 40 mg mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp trong các chu kỳ 28 ngày liên tục cho đến khi tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Thử nghiệm phân loại ngẫu nhiên theo trạng thái mất đoạn 1p/19q do địa phương xác định và kích thước khối u ban đầu.
Điểm cuối chính là thời gian sống còn không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi ủy ban xem xét độc lập. Các điểm cuối phụ và được chỉ định trước bao gồm thời gian đến lần can thiệp tiếp theo, tốc độ tăng trưởng khối u theo thể tích hàng 6 tháng, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (FACT-Br), chức năng thần kinh nhận thức (danh sách các công cụ đánh giá hiệu suất nhận thức) và hoạt động động kinh tự báo cáo. Phân tích hiệu quả sử dụng tập phân tích đầy đủ (tất cả bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa); phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều.
Các kết quả chính
Dân số và theo dõi
Từ ngày 9 tháng 1 năm 2020 đến ngày 22 tháng 2 năm 2022, 331 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa để dùng vorasidenib (n=168) hoặc giả dược (n=163). Thời gian theo dõi trung vị tại thời điểm phân tích được báo cáo là 20,1 tháng (IQR 15,9–23,8). Dân số nghiên cứu chủ yếu là người lớn (≥12 tuổi đủ điều kiện), với 56% nam giới và 78% người da trắng.
Điểm cuối chính và các điểm cuối phụ chính
Tại phân tích giữa kỳ thứ hai và với thêm khoảng 6 tháng theo dõi mù (đến ngày mở mù vào ngày 7 tháng 3 năm 2023), vorasidenib tiếp tục cho thấy lợi ích lớn về PFS và thời gian đến lần can thiệp tiếp theo. Thời gian sống còn không tiến triển trung vị vẫn chưa đạt được trong nhóm vorasidenib so với 11,4 tháng (95% CI 11,1–13,9) với giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,35, 95% CI 0,25–0,49). Thời gian đến lần can thiệp tiếp theo cũng bị hoãn đáng kể với vorasidenib (trung vị không ước tính được) so với 20,1 tháng (95% CI 17,5–27,1) với giả dược (HR 0,25, 95% CI 0,16–0,40).
Các kích thước hiệu ứng này đại diện cho sự giảm nguy cơ tiến triển hình ảnh học mạnh mẽ và nhu cầu về các can thiệp hóa trị liệu hoặc xạ trị liệu bổ sung trong dân số chưa được điều trị sau phẫu thuật.
Tốc độ tăng trưởng khối u
Một phân tích dựa trên hình ảnh được chỉ định trước về tốc độ tăng trưởng khối u theo thể tích (thay đổi phần trăm hàng 6 tháng) cho thấy thay đổi trung bình là -1,3% (95% CI -3,2 đến 0,7) trong nhóm vorasidenib so với +14,4% (95% CI 12,0 đến 16,8) trong nhóm giả dược, với sự chênh lệch tuyệt đối là 15,9% (95% CI 12,6–19,3). Sự giảm định lượng về sự mở rộng theo thể tích này xác nhận các kết quả PFS và cho thấy sự chậm lại thực sự về sự tiến triển khối u do ức chế IDH.
Kiểm soát động kinh
Động kinh, một triệu chứng phổ biến và kéo dài trong glioma cấp độ thấp, đã giảm với vorasidenib: 18,2 cơn động kinh mỗi năm (95% CI 8,4–39,5) so với 51,2 cơn động kinh mỗi năm (95% CI 22,9–114,8) với giả dược. Sự giảm gánh nặng động kinh có ý nghĩa lâm sàng này là một kết quả trung tâm quan trọng đối với bệnh nhân, do sự suy giảm chức năng của động kinh và tác động tiêu cực của chúng đối với chất lượng cuộc sống, thúc đẩy các quyết định điều trị ở nhiều bệnh nhân.
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và chức năng thần kinh
Tổng điểm FACT-Br cao ở thời điểm cơ bản và vẫn tương đương giữa các nhóm qua hết thời gian điều trị (trung bình cơ bản 158,2 so với 158,8; hết thời gian điều trị 154,2 so với 153,2 cho vorasidenib so với giả dược). Các đánh giá chức năng thần kinh nhận thức được chỉ định trước không cho thấy sự khác biệt giữa các nhóm qua các lĩnh vực bao gồm học tập ngôn ngữ, chức năng thực thi, chú ý, trí nhớ làm việc và chức năng tâm vận động từ thời điểm cơ bản đến hết thời gian điều trị.
Bảo tồn HRQOL và chức năng thần kinh nhận thức cùng với kiểm soát bệnh là quan trọng về mặt lâm sàng khi xem xét các lựa chọn có thể gây suy giảm nhận thức muộn (như xạ trị) trong một dân số bệnh nhân trẻ tuổi.
An toàn
Các tác dụng phụ xuất hiện do điều trị (TEAEs) cấp ≥3 xảy ra nhiều hơn với vorasidenib đối với một số bất thường men gan: tăng alanine aminotransferase (ALT) xảy ra ở 17 bệnh nhân (10%) trên vorasidenib so với 2 (1%) trên giả dược; tăng aspartate aminotransferase (AST) ở 8 (5%) so với 0; tăng γ-glutamyltransferase ở 5 (3%) so với 2 (1%). Động kinh như một TEAE cấp ≥3 được báo cáo ở 7 (4%) so với 5 (3%). Các TEAEs nghiêm trọng xảy ra ở 20 (12%) bệnh nhân dùng vorasidenib so với 10 (6%) với giả dược; các sự cố nghiêm trọng phổ biến nhất là động kinh. Không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị.
Tổng cộng, vorasidenib liên quan đến độc tính hóa sinh gan cần theo dõi và quản lý nhưng không có tử vong liên quan đến điều trị trong dữ liệu này.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
INDIGO cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên mạnh mẽ nhất cho đến nay rằng một chất ức chế IDH chọn lọc, thấm não có thể thay đổi lịch sử tự nhiên của glioma cấp độ 2 đột biến IDH. Sự kết hợp giữa cải thiện lớn về PFS, giảm đáng kể tốc độ tăng trưởng theo thể tích, ít cơn động kinh hơn và bảo tồn chất lượng cuộc sống/neurocognition hỗ trợ chiến lược trong đó vorasidenib có thể được đề xuất cho bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật và không cần xạ trị hoặc hóa trị liệu ngay lập tức.
Tính hợp lý sinh học mạnh mẽ: đột biến IDH tạo ra 2-HG, thay đổi quy định epigenetic và tạo ra môi trường thuận lợi cho khối u; ức chế enzym IDH đột biến giảm mức 2-HG và có thể giảm tín hiệu ung thư trong các mô hình tiền lâm sàng. Vorasidenib được phát triển đặc biệt để thấm hệ thần kinh trung ương, giải quyết một hạn chế quan trọng của một số chất ức chế IDH trước đây có khả năng thấm não kém.
Tính liên quan lâm sàng
Thời gian đến lần can thiệp tiếp theo đặc biệt có ý nghĩa trong dân số này vì việc hoãn xạ trị và hóa trị liệu alkylating có thể làm chậm suy giảm nhận thức liên quan đến điều trị, nguy cơ ung thư thứ phát và độc tính tích lũy. Giảm tần suất động kinh bản thân có thể biện minh cho điều trị ngay cả khi không có thu nhỏ hình ảnh rõ ràng đối với một số bệnh nhân.
Hạn chế và các câu hỏi mở
Các hạn chế chính bao gồm thời gian theo dõi trung vị ≈20 tháng, với dữ liệu sống sót tổng thể chưa chín muồi; vẫn chưa rõ liệu việc kéo dài PFS có chuyển thành lợi ích sống sót tổng thể hay lợi ích chức năng dài hạn hay không. Dân số thử nghiệm đã loại trừ những bệnh nhân đã được điều trị xạ trị hoặc hóa trị liệu trước đó và có trạng thái hoạt động cơ bản tương đối cao, có thể hạn chế tính tổng quát đến những bệnh nhân già, yếu hoặc đã được điều trị nhiều.
Cần theo dõi lâu hơn để xác định độ bền của đáp ứng, độc tính muộn (bao gồm các biến chứng gan và thần kinh), cơ chế kháng thuốc IDH và tương tác tiềm năng với xạ trị hoặc hóa trị liệu sau này. Chi phí, khả năng tiếp cận và quyết định quản lý cũng sẽ định hình việc áp dụng trong thực hành lâm sàng.
Các cân nhắc thực tế cho các bác sĩ
Đối với bệnh nhân mắc glioma cấp độ 2 đột biến IDH đã được cắt bỏ và là đối tượng theo dõi, vorasidenib cung cấp một lựa chọn hệ thống nhắm mục tiêu để làm chậm tiến triển hình ảnh học và giảm cơn động kinh trong khi bảo tồn chức năng nhận thức và HRQOL. Quyết định chia sẻ nên cân nhắc giữa lợi ích và nhu cầu theo dõi gan thường xuyên, khả năng xảy ra các TEAEs nghiêm trọng và thiếu dữ liệu sống són tổng thể chín muồi.
Các bác sĩ nên xác nhận tình trạng đột biến IDH (kiểm tra phân tử) và thảo luận rằng dân số INDIGO cụ thể bao gồm các bệnh nhân chưa được điều trị xạ trị hoặc hóa trị liệu; theo dõi an toàn theo giao thức thử nghiệm (bao gồm bảng xét nghiệm gan) là thiết yếu khi sử dụng vorasidenib.
Kết luận và ưu tiên nghiên cứu
INDIGO chứng minh rằng vorasidenib mang lại sự chậm lại về mặt lâm sàng của sự tăng trưởng khối u, kéo dài thời gian sống còn không tiến triển và thời gian đến lần can thiệp tiếp theo, và giảm gánh nặng động kinh mà không làm tổn hại HRQOL hoặc chức năng thần kinh nhận thức ở bệnh nhân mắc glioma phân tán cấp độ 2 đột biến IDH1/2 sau phẫu thuật. Các dữ liệu này hỗ trợ vorasidenib là một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân muốn hoãn xạ trị hoặc hóa trị liệu.
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm theo dõi lâu hơn để đánh giá sống sót tổng thể và kết quả chức năng thần kinh, nghiên cứu trong các dân số lâm sàng rộng hơn hoặc đa dạng hơn, điều tra các chiến lược kết hợp (ví dụ, sắp xếp với xạ trị/hóa trị liệu), và công việc dịch chuyển để xác định cơ chế kháng thuốc và dấu ấn sinh học dự đoán lợi ích bền vững.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm INDIGO được tài trợ bởi Servier. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04164901.
Các tài liệu tham khảo được chọn
1. Cloughesy TF, van den Bent MJ, Touat M, et al.; INDIGO trial investigators. Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Oct 29:S1470-2045(25)00472-3. doi:10.1016/S1470-2045(25)00472-3. PMID: 41175888.
2. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–1251. doi:10.1093/neuonc/noab106.
3. Dang L, White DW, Gross S, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 2009;462(7274):739–744. doi:10.1038/nature08617.
Gốc gác bài viết và tác giả
Bài viết này được chuẩn bị bởi một nhà viết y tế độc lập tổng hợp từ công bố của thử nghiệm INDIGO và văn献资料，以向临床医生提供对试验结果的平衡解释和临床实施的实际考虑。