Tavapadon trong bệnh Parkinson giai đoạn sớm: thử nghiệm giai đoạn 3 cho thấy tín hiệu tích cực về an toàn và cải thiện triệu chứng vận động

Điểm nổi bật

• Tavapadon, một chất chủ vận thụ thể dopamine D1/D5 chọn lọc, đã cải thiện rõ rệt triệu chứng vận động và hoạt động sinh hoạt hằng ngày ở bệnh Parkinson giai đoạn sớm so với giả dược trong 26 tuần.
• Chế độ liều linh hoạt (5–15 mg, uống một lần mỗi ngày) nhìn chung dung nạp tốt; các tác dụng không mong muốn chủ yếu ở mức nhẹ đến trung bình và có thể kiểm soát, trong đó buồn nôn, đau đầu và chóng mặt là những biểu hiện thường gặp nhất.
• Thử nghiệm ghi nhận tỷ lệ thấp buồn ngủ và rối loạn kiểm soát xung động, qua đó cho thấy tavapadon có đặc điểm an toàn khác biệt so với các chất chủ vận D2/D3 truyền thống.
• An toàn và hiệu quả dài hạn vẫn cần được xác định trong các nghiên cứu mở rộng đang diễn ra.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh Parkinson (Parkinson’s disease, PD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, đặc trưng chủ yếu bởi các triệu chứng vận động như giảm động, cứng đờ và run, do mất tế bào thần kinh dopaminergic tại chất đen. Các liệu pháp dopaminergic vẫn là nền tảng trong kiểm soát triệu chứng. Levodopa có hiệu quả cao nhưng liên quan đến các biến chứng vận động dài hạn, bao gồm loạn động và dao động vận động. Trong khi đó, các chất chủ vận dopamine chủ yếu tác động lên thụ thể D2/D3 có liên quan đến các tác dụng bất lợi ngoài vận động như rối loạn kiểm soát xung động và buồn ngủ, làm giảm khả năng dung nạp và giá trị sử dụng. Vì vậy, vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các phương pháp điều trị mới có khả năng kiểm soát triệu chứng hiệu quả hơn và hồ sơ an toàn tốt hơn, đặc biệt ở giai đoạn bệnh sớm.

Tavapadon là một chất chủ vận chọn lọc thụ thể dopamine D1 và D5, dùng đường uống, một lần mỗi ngày, đại diện cho một hướng tiếp cận khác biệt về cơ chế. Bằng cách nhắm vào các phân nhóm thụ thể này, tavapadon được kỳ vọng cải thiện triệu chứng vận động trong khi có thể tránh được một số tác dụng bất lợi liên quan đến các chất chủ vận dopamine không chọn lọc. Thử nghiệm giai đoạn 3 TEMPO-2 nhằm đánh giá chặt chẽ tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của tavapadon với liều linh hoạt ở người bệnh Parkinson giai đoạn sớm, bao gồm cả bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc điều trị tối thiểu.

Thiết kế nghiên cứu

TEMPO-2 là một thử nghiệm lâm sàng đa quốc gia, giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, được thực hiện tại 75 trung tâm thuộc cả hệ thống cộng đồng và học thuật ở 13 quốc gia. Người trưởng thành từ 40 đến 80 tuổi mắc bệnh Parkinson giai đoạn sớm được tuyển vào nếu thời gian chẩn đoán dưới 3 năm và chưa điều trị hoặc đã dùng liệu pháp dopaminergic dưới 3 tháng.

Người tham gia (n=304) được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận tavapadon liều linh hoạt (5–15 mg, một lần mỗi ngày) hoặc giả dược trong 27 tuần. Việc điều chỉnh liều được phép nhằm tối ưu hóa khả năng dung nạp và hiệu quả.

Tiêu chí hiệu quả chính là mức thay đổi từ ban đầu đến tuần 26 của tổng điểm kết hợp của Phần II và III của Thang Đánh giá Bệnh Parkinson Thống nhất của Hiệp hội Rối loạn Vận động (Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS), phản ánh hoạt động sinh hoạt hằng ngày và khám vận động, tương ứng. Đánh giá an toàn bao gồm ghi nhận các tác dụng không mong muốn (adverse events, AEs), chỉ số xét nghiệm, dấu hiệu sinh tồn và theo dõi điện tâm đồ (electrocardiogram, ECG). Quần thể phân tích theo modified intent-to-treat (mITT) bao gồm những người đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu và có số liệu hiệu quả tại thời điểm ban đầu cùng sau ban đầu; trong khi bộ dữ liệu an toàn bao gồm tất cả người đã được điều trị.

Kết quả chính

Từ tháng 1 năm 2020 đến tháng 2 năm 2024, có 473 người được sàng lọc và 304 người được phân ngẫu nhiên (151 vào nhóm tavapadon, 153 vào nhóm giả dược). Tuổi trung bình của đoàn hệ là 62,9 tuổi (SD 9,2), 56% là nam, và thời gian mắc bệnh trung bình dưới 1 năm.

Hiệu quả:
Tavapadon cho thấy cải thiện có ý nghĩa và có giá trị lâm sàng đối với triệu chứng vận động so với giả dược. Cụ thể, mức giảm trung bình bình phương tối thiểu (least squares mean, LSM) từ ban đầu của tổng điểm MDS-UPDRS Phần II và III tại tuần 26 là 10,3 điểm (KTC 95%, -12,2 đến -8,3) ở nhóm tavapadon so với 1,2 điểm (-2,9 đến 0,6) ở nhóm giả dược. Chênh lệch giữa hai nhóm là -9,1 điểm (KTC 95%, -11,7 đến -6,5), có ý nghĩa thống kê rất cao (p10%) là buồn nôn (30% so với 3% giả dược), đau đầu (17% so với 5%) và chóng mặt (16% so với 3%). Buồn ngủ và rối loạn kiểm soát xung động có tỷ lệ thấp và không tăng rõ so với giả dược, đây là một lợi thế an toàn đáng chú ý so với các chất chủ vận D2/D3 hiện có.

Diễn giải mức độ hiệu quả:
Chênh lệch khoảng 9 điểm trên thang điểm kết hợp MDS-UPDRS Phần II và III được xem là có ý nghĩa lâm sàng, cho thấy cải thiện thực sự về chức năng vận động và hoạt động sinh hoạt hằng ngày ở bệnh Parkinson giai đoạn sớm. Điều này đặt tavapadon vào vị trí một lựa chọn bổ trợ hoặc điều trị khởi đầu đầy hứa hẹn, có thể giúp trì hoãn việc sử dụng levodopa.

Nhận định của chuyên gia

Kết quả TEMPO-2 đánh dấu một bước tiến quan trọng trong điều trị bệnh Parkinson. Việc nhắm chọn lọc vào thụ thể D1/D5 bằng tavapadon có thể khắc phục các hạn chế của những thuốc dopaminergic hiện tại—làm giảm biến chứng vận động và các tác dụng phụ thần kinh tâm thần thường gặp lần lượt với levodopa và các chất chủ vận D2/D3.

Tuy nhiên, tỷ lệ ngừng thuốc tương đối cao ở nhóm tavapadon do AE—chủ yếu do buồn nôn—cho thấy cần thận trọng trong chỉnh liều và xử trí tác dụng phụ trong thực hành lâm sàng. Trọng tâm của thử nghiệm là bệnh nhân giai đoạn sớm, điều trị tối thiểu, giúp tăng khả năng ngoại suy sang các tình huống khởi trị trong thực tế, nhưng lại hạn chế hiểu biết ở giai đoạn bệnh tiến triển hơn.

Quan trọng hơn, thời gian theo dõi ngắn 26 tuần chưa cho phép đưa ra kết luận về an toàn và hiệu quả dài hạn, đặc biệt đối với dao động vận động, loạn động và các kết cục ngoài vận động. Nghiên cứu mở rộng đang diễn ra sẽ rất quan trọng để xác định liệu lợi ích của tavapadon có được duy trì hay không và khả năng dung nạp có cải thiện theo thời gian hay không.

Về mặt cơ chế, chủ vận thụ thể D1 có thể tăng cường các đường dẫn xuất của hạch nền theo cách khác với các liệu pháp truyền thống, mở ra một hướng mới trong kiểm soát triệu chứng. Thiết kế vững chắc và mẫu nghiên cứu toàn cầu của thử nghiệm này làm tăng giá trị tác động và tạo nền tảng cho việc cập nhật hướng dẫn lâm sàng khi có thêm dữ liệu.

Kết luận

Tóm lại, thử nghiệm giai đoạn 3 TEMPO-2 cho thấy tavapadon với liều linh hoạt mang lại cải thiện đáng kể về triệu chứng vận động và hoạt động sinh hoạt hằng ngày ở bệnh Parkinson giai đoạn sớm với hồ sơ an toàn chấp nhận được. Mặc dù các tác dụng không mong muốn như buồn nôn xuất hiện thường hơn, thuốc ghi nhận tỷ lệ thấp buồn ngủ và rối loạn kiểm soát xung động. Những kết quả này cho thấy chủ vận thụ thể D1/D5 chọn lọc là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn, có thể bổ trợ hoặc trì hoãn các liệu pháp dopaminergic truyền thống như levodopa.

Cần thêm các nghiên cứu dài hạn để mô tả đầy đủ hồ sơ an toàn và hiệu quả của tavapadon, xác định tác động của thuốc lên tiến triển bệnh và các biến chứng vận động, cũng như tích hợp thuốc vào các mô hình điều trị. Đối với bác sĩ lâm sàng đang quản lý bệnh Parkinson giai đoạn sớm, tavapadon là một lựa chọn đang nổi lên, có khả năng cân bằng giữa hiệu quả và khả năng dung nạp tốt hơn.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu này được tài trợ bởi AbbVie. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT04223193.

Tài liệu tham khảo

1. Fernandez HH, Bhatia P, Cloud L, et al. Safety, tolerability, and efficacy of flexible-dose tavapadon for Parkinson’s disease (TEMPO-2): a phase 3, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Neurol. 2026 Aug;25(8):721-730. doi:10.1016/S1474-4422(26)00123-7. PMID: 42456682.
2. Olanow CW, Stocchi F. Levodopa: a look backward and forward. Mov Disord. 2018;33(7):1014-1022.
3. Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet. 2015;386(9996):896-912.
4. Boess FG, Martin WRW. Therapeutic potential of selective dopamine D1 receptor agonists. J Neural Transm. 1994;Suppl 40:27-49.