Nổi bật
– Phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân từ 23 nghiên cứu (6056 người tham gia) cho thấy liều đơn liều thấp primaquine (0,25 mg/kg) kết hợp với phác đồ điều trị phối hợp dựa trên artemisinin (ACT) làm giảm đáng kể tỷ lệ dương tính gametocyte vào ngày 7 (aOR 0,34, khoảng tin cậy 95% 0,22–0,52) và khả năng lây nhiễm muỗi theo thời gian (aOR mỗi ngày 0,02, khoảng tin cậy 95% 0,01–0,07).
– Hiệu quả và tính an toàn nhất quán trong các nhóm độ tuổi (bao gồm trẻ em dưới 5 tuổi), các loại thuốc phối hợp trong ACT, và cường độ lây truyền; không quan sát thấy tăng tỷ lệ giảm hemoglobin >25% hoặc các sự cố bất lợi cấp độ ≥2 tại liều mục tiêu 0,25 mg/kg.
– Nghiên cứu hỗ trợ việc sử dụng rộng rãi hơn liều đơn liều thấp primaquine ở các khu vực bị đe dọa bởi kháng artemisinin một phần và nhấn mạnh nhu cầu về các dạng chế phẩm primaquine phù hợp với trẻ em và chiến lược triển khai.
Bối cảnh
Ngăn chặn sự lây truyền tiếp theo của Plasmodium falciparum là nền tảng của các chiến lược kiểm soát và loại trừ sốt rét. Gametocyte trưởng thành (các giai đoạn sinh sản của ký sinh trùng lưu hành trong máu người) là yếu tố cần thiết để lây nhiễm muỗi Anopheles; do đó, các loại thuốc loại bỏ gametocyte có thể giảm sự lây truyền ở cấp độ quần thể. Primaquine, một 8-aminoquinoline, là một gametocytocide mạnh mẽ chống lại gametocyte trưởng thành của P. falciparum. Vì primaquine có thể gây thiếu máu ở những người bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), các cân nhắc về an toàn đã hạn chế việc sử dụng chương trình, đặc biệt là ở trẻ nhỏ và trong các khu vực có gánh nặng cao.
Kể từ khi Tổ chức Y tế Thế giới khuyến nghị liều đơn liều thấp (0,25 mg/kg) của primaquine như một gametocytocide trong sốt rét P. falciparum (các tuyên bố chính sách của WHO), đã có cuộc tranh luận liên tục về tính an toàn ở trẻ em, nhu cầu xét nghiệm G6PD thường xuyên, và liệu lợi ích có thay đổi theo cường độ lây truyền hay thuốc phối hợp trong ACT. Phân tích dữ liệu cá nhân của The Lancet Infectious Diseases 2025 do Nhóm Nghiên cứu Primaquine cho Trẻ em về Ngăn chặn Sự lây truyền P. falciparum của WWARN giải quyết các câu hỏi này bằng cách tổng hợp dữ liệu từ các thử nghiệm tiền cứu đánh giá liều đơn primaquine (≤0,75 mg/kg) cộng với ACT ở bệnh nhân mắc sốt rét falciparum không phức tạp.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này là một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân. Cơ sở dữ liệu được tìm kiếm đến ngày 3 tháng 4 năm 2024, và các nghiên cứu tiền cứu đăng ký ít nhất một trẻ em dưới 15 tuổi và bao gồm một nhóm nghiên cứu nhận liều đơn primaquine (≤0,75 mg/kg) cộng với ACT được xem xét đủ điều kiện. Các nghiên cứu loại trừ bao gồm các nghiên cứu quản lý thuốc hàng loạt, các nghiên cứu trên tình nguyện viên khỏe mạnh, sốt rét nặng, hoặc nhiễm trùng hỗn hợp.
Các nhà nghiên cứu đóng góp dữ liệu cá nhân không định danh. Đối với các phân tích hiệu quả, các nghiên cứu yêu cầu đo lường tiềm năng lây truyền (gametocytaemia bằng kính hiển vi hoặc phát hiện phân tử, các thử nghiệm nuôi cấy muỗi) tại thời điểm đăng ký và theo dõi (ngày 3, ngày 7, hoặc ngày 14). Các phân tích an toàn yêu cầu đo lường hemoglobin/hematocrit hoặc báo cáo sự cố bất lợi đến ngày 7 và sau đó. Các điểm cuối phân tích chính bao gồm tỷ lệ mang gametocyte vào ngày 7 và xác suất lây nhiễm muỗi; các điểm cuối an toàn bao gồm sự giảm hemoglobin có ý nghĩa lâm sàng (>25% giảm) và sự cố bất lợi đến ngày 28. Mô hình hồi quy sử dụng ngẫu nhiên các điểm cắt trang web nghiên cứu để điều chỉnh sự tập trung. Các phân tích đã đăng ký với PROSPERO (CRD42021279363 an toàn; CRD42021279369 hiệu quả).
Dân số và can thiệp
Dữ liệu cá nhân được thu thập từ 23 trong số 30 nghiên cứu đủ điều kiện và bao gồm 6056 bệnh nhân từ 16 quốc gia. Phân bố người tham gia theo độ tuổi: 1171 (19,3%) trẻ em nhỏ (<5 tuổi), 2827 (46,7%) trẻ em lớn (5 đến <15 tuổi), và 2058 (34,0%) người lớn (≥15 tuổi). Các phác đồ liều primaquine khác nhau, nhưng so sánh chính tập trung vào liều đơn liều thấp mục tiêu 0,25 mg/kg kết hợp với các loại ACT thường được sử dụng (artemether-lumefantrine [AL] hoặc dihydroartemisinin-piperaquine [DHA-PPQ]). Một số nhóm nhận liều thấp hơn (<0,2 mg/kg) do biến động liều.
Các phát hiện chính: hiệu quả
Thêm liều đơn liều thấp primaquine (0,2–0,25 mg/kg) vào ACT làm giảm đáng kể tỷ lệ mang gametocyte vào ngày 7 (tỷ lệ tỷ lệ điều chỉnh [aOR] 0,34, khoảng tin cậy 95% 0,22–0,52; p<0,001). Thời gian mất khả năng lây nhiễm cho muỗi cũng giảm đáng kể khi primaquine được sử dụng (aOR mỗi ngày 0,02, khoảng tin cậy 95% 0,01–0,07; p<0,001), cho thấy sự gián đoạn nhanh chóng khả năng lây truyền.
Quan trọng, các phân tích nhóm con không tìm thấy bằng chứng rằng tác dụng điều trị khác nhau theo độ tuổi. So sánh tác động của primaquine lên tỷ lệ dương tính gametocyte vào ngày 7 không cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa trẻ em nhỏ (<5 tuổi) và trẻ em lớn (aOR 1,08, khoảng tin cậy 95% 0,52–2,23; p=0,84) hoặc người lớn (aOR 0,50, khoảng tin cậy 95% 0,20–1,25; p=0,14). Các sự khác biệt không đáng kể tương tự được quan sát đối với các kết quả khả năng lây nhiễm (ví dụ, trẻ em nhỏ so với trẻ em lớn aOR 1,36, khoảng tin cậy 95% 0,07–27,71; p=0,84), mặc dù khoảng tin cậy cho các so sánh khả năng lây nhiễm rộng do số lượng nhỏ các thử nghiệm nuôi cấy muỗi.
Môi trường lây truyền (thấp so với trung bình-cao) không làm thay đổi hiệu quả của primaquine đối với gametocytaemia (aOR 1,07, khoảng tin cậy 95% 0,46–2,52; p=0,86) hoặc khả năng lây nhiễm (aOR 0,18, khoảng tin cậy 95% 0,01–2,95; p=0,23).
So sánh giữa các loại thuốc phối hợp trong ACT nói chung là an tâm: với liều mục tiêu primaquine 0,25 mg/kg, việc loại bỏ gametocyte tương đương cho DHA-PPQ so với AL (aOR 1,56, khoảng tin cậy 95% 0,65–3,79; p=0,32 vào ngày 7). Tuy nhiên, khi liều primaquine <0,2 mg/kg, bệnh nhân được điều trị bằng DHA-PPQ có nhiều khả năng có gametocytaemia kéo dài hơn những người được điều trị bằng AL (aOR 5,68, khoảng tin cậy 95% 1,38–23,48; p=0,016 vào ngày 7), cho thấy việc liều quá thấp primaquine có thể làm suy yếu lợi ích của nó, đặc biệt khi kết hợp với một số loại ACT.
Các phát hiện chính: an toàn
Các phân tích an toàn tập trung vào sự giảm hemoglobin có ý nghĩa lâm sàng và sự cố bất lợi. Tại liều mục tiêu primaquine 0,25 mg/kg, không có tăng nguy cơ giảm hemoglobin >25%, bất kể nhóm độ tuổi, môi trường lây truyền, hoặc trạng thái G6PD. Nguy cơ các sự cố bất lợi cấp độ ≥2 và sự cố bất lợi nghiêm trọng tương đương giữa nhóm primaquine và nhóm không primaquine, bao gồm cả trẻ em nhỏ.
Những phát hiện này cung cấp bằng chứng an tâm rằng liều đơn liều thấp primaquine 0,25 mg/kg có hồ sơ an toàn chấp nhận được trong các dân số được nghiên cứu. Tuy nhiên, không thể loại trừ hoàn toàn sự cố thiếu máu nghiêm trọng hiếm gặp vì dữ liệu tổng hợp—mặc dù lớn—có thể vẫn chưa đủ sức mạnh để phát hiện các sự cố rất hiếm và loại trừ sốt rét nặng, trẻ sơ sinh, và một số dân số dễ tổn thương.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân toàn diện này giải quyết một câu hỏi thực hiện quan trọng: liệu liều đơn primaquine có thể được sử dụng an toàn và hiệu quả ở trẻ em nhỏ, và trong các môi trường chương trình không có xét nghiệm G6PD thường xuyên? Bằng chứng ủng hộ rằng liều đơn 0,25 mg/kg cho với ACT loại bỏ nhanh chóng gametocyte và giảm khả năng lây nhiễm qua các nhóm tuổi và bối cảnh dịch tễ học, mà không có tín hiệu về thiếu máu có ý nghĩa lâm sàng trong các dân số được bao gồm.
Từ góc độ sinh học, hoạt động của primaquine đối với gametocyte trưởng thành, vốn ít nhạy cảm với hầu hết các thuốc chống sốt rét giai đoạn máu, giải thích sự mất khả năng lây nhiễm nhanh chóng sau liều đơn. Hiệu quả tương đương qua các môi trường lây truyền lập luận rằng tác động dược lý động của thuốc nhất quán bất kể mức độ tiếp xúc nền hoặc miễn dịch.
Các ý nghĩa chính sách quan trọng. Những phát hiện này củng cố chính sách WHO và hỗ trợ việc mở rộng chương trình liều đơn liều thấp primaquine để giảm lây truyền và ngăn chặn sự lan rộng của kháng artemisinin một phần, bao gồm cả trong các môi trường lây truyền trung bình-cao. Việc triển khai hoạt động nên ưu tiên liều chính xác (để đạt ~0,25 mg/kg), sẵn có các dạng chế phẩm phù hợp với trẻ em để tránh liều quá thấp, và hệ thống giám sát để phát hiện các sự cố bất lợi hiếm gặp.
Hạn chế
Các hạn chế chính bao gồm: (1) việc bao gồm không đầy đủ tất cả các nghiên cứu đủ điều kiện (23 trong số 30 cung cấp dữ liệu), có thể gây ra thiên lệch chọn lọc; (2) sự không đồng nhất trong cách đo lường gametocytaemia và khả năng lây nhiễm qua các nghiên cứu, và số lượng nhỏ các thử nghiệm nuôi cấy muỗi dẫn đến khoảng tin cậy rộng cho các so sánh nhóm con khả năng lây nhiễm; (3) đại diện hạn chế của trẻ sơ sinh, phụ nữ mang thai, và một số dân số biến thể G6PD phổ biến cao; và (4) không thể loại trừ các sự cố thiếu máu nghiêm trọng hiếm gặp do kích thước mẫu và theo dõi. Giám sát an toàn chương trình vẫn cần thiết khi primaquine được mở rộng.
Ý nghĩa lâm sàng và chính sách
Đối với các bác sĩ lâm sàng và quản lý chương trình sốt rét, các điểm chính cần lưu ý là: (1) liều đơn liều thấp primaquine (0,25 mg/kg) thêm vào ACT chuẩn có thể được sử dụng để giảm lây truyền và hiệu quả ở trẻ em và người lớn; (2) xét nghiệm G6PD thường xuyên không cần thiết cho liều đơn liều thấp trong nhiều bối cảnh theo hướng dẫn trước đây của WHO, nhưng phải tuân theo các chính sách địa phương và sử dụng thận trọng cho trẻ sơ sinh, phụ nữ mang thai, và người có thiếu hụt G6PD nghiêm trọng đã biết; (3) đảm bảo liều chính xác là quan trọng—các dạng chế phẩm dành cho trẻ em hoặc viên nén tan trong nước sẽ cải thiện độ chính xác liều và tỷ lệ sử dụng; và (4) giám sát thiếu máu và sự cố bất lợi nên đi kèm với triển khai để phát hiện các tín hiệu an toàn hiếm gặp.
Kết luận
Phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân lớn này cung cấp bằng chứng vững chắc rằng liều đơn liều thấp primaquine (0,25 mg/kg) vừa hiệu quả vừa an toàn để giảm gametocytaemia và khả năng lây nhiễm P. falciparum qua các nhóm tuổi và môi trường lây truyền. Những phát hiện này hỗ trợ việc sử dụng rộng rãi hơn liều đơn liều thấp primaquine trong các chương trình để giúp ngăn chặn sự lây truyền sốt rét và hạn chế sự lan rộng của kháng artemisinin một phần, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu về các dạng chế phẩm phù hợp với trẻ em và giám sát dược lý liên tục.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Phân tích tổng hợp được tài trợ bởi Liên minh châu Âu và Quỹ Bill & Melinda Gates. Các phân tích an toàn và hiệu quả đã đăng ký với PROSPERO (CRD42021279363 và CRD42021279369).
Các tài liệu tham khảo được chọn
1) Yilma D, Stepniewska K, Bousema T, Drakeley C, Eachempati P, Guerin PJ, Mårtensson A, Mwaiswelo R, Taylor WR, Barnes KI; WWARN Paediatric Primaquine for P falciparum Transmission Blocking Study Group. An toàn và hiệu quả của liều đơn primaquine để ngăn chặn sự lây truyền sốt rét Plasmodium falciparum ở trẻ em so với người lớn: một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp dữ liệu cá nhân. Lancet Infect Dis. 2025 Sep;25(9):965-976. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00078-7. PMID: 40286803; PMCID: PMC12353880.
2) World Health Organization. Liều đơn primaquine như một gametocytocide trong sốt rét Plasmodium falciparum. Khuyến nghị chính sách WHO. 2012. (Các tài liệu kỹ thuật của WHO về chính sách và an toàn primaquine.)
Đề xuất hình ảnh AI
Cảnh thực tế trong một phòng khám nhiệt đới: một y tá đang cho một đứa trẻ đang cười ngồi trên lòng mẹ uống một viên thuốc dạng viên cho trẻ em; hậu cảnh bao gồm một sơ đồ hóa học kiểu cách của gametocyte P. falciparum (hình elip đỏ) và một hình bóng muỗi Anopheles mờ; ánh sáng tự nhiên ấm áp, không khí lâm sàng nhưng đầy lòng trắc ẩn, màu sắc trung thực, phong cách biên tập.