Những điểm nổi bật
Điểm chính
– Trong Dự án Động kinh con người 2 (HEP2), một nhóm quan sát tiền cứu của động kinh tiêu điểm kháng trị (FTRE), 68,3% người tham gia có tần suất cơn động kinh thấp hơn trong nửa sau của thời gian theo dõi so với nửa đầu.
– Tần suất trung bình hàng tháng về cơn động kinh được mô hình hóa giảm 68,7% (KTC 95%, 52,9%–84,5%) tổng thể trong 18-36 tháng theo dõi; sự giảm này được quan sát trong các giai đoạn theo dõi nhưng có độ chính xác khác nhau.
– Việc bổ sung thuốc chống cơn động kinh (ASM) là phổ biến (54,7%) và liên quan đến việc giảm cơn động kinh ở hai phần ba số người được điều trị, nhưng trạng thái không có cơn động kinh vẫn hiếm gặp; người tham gia có thiết bị cấy ghép không có xu hướng cơn động kinh khác biệt về mặt thống kê so với những người không có thiết bị.
Bối cảnh: bối cảnh bệnh và nhu cầu chưa đáp ứng
Động kinh tiêu điểm kháng trị (FTRE) gây ra mức độ tổn thương đáng kể: tăng nguy cơ chấn thương, suy giảm chức năng nhận thức và tâm lý xã hội, và giảm chất lượng cuộc sống. Hiệp hội Quốc tế về Động kinh (ILAE) định nghĩa động kinh kháng thuốc là thất bại của hai liều dùng phù hợp và được lựa chọn đúng cách của ASM để đạt được sự tự do khỏi cơn động kinh kéo dài; nhiều bệnh nhân được đánh giá là “kháng trị” đã thất bại với nhiều loại thuốc hơn. Hiểu rõ cách gánh nặng cơn động kinh thay đổi theo thời gian ở những bệnh nhân này là quan trọng đối với quyết định lâm sàng, tư vấn và thiết kế và diễn giải các thử nghiệm can thiệp tuyên bố hiệu quả điều chỉnh bệnh cho ASM, thiết bị điều chỉnh thần kinh hoặc các liệu pháp khác. Nghiên cứu HEP2 giải quyết khoảng trống này bằng cách theo dõi tần suất cơn động kinh theo thời gian trong một nhóm đa trung tâm, hiện đại của bệnh nhân FTRE đang nhận được chăm sóc thực tế.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Đây là một nhóm quan sát tiền cứu, đa trung tâm được thực hiện tại 10 trung tâm điều trị toàn diện về động kinh ở Hoa Kỳ từ tháng 5 năm 2018 đến tháng 9 năm 2021 (Dự án Động kinh con người 2). Người tham gia đủ điều kiện từ 16-65 tuổi mắc động kinh tiêu điểm và đã thất bại với 4 hoặc nhiều hơn ASM, ít nhất hai trong số đó là do thiếu kiểm soát cơn động kinh. Người tham gia là mẫu tình nguyện và được theo dõi trong 18-36 tháng với việc thu thập cơn động kinh cường độ cao bằng nhật ký điện tử hàng ngày, kiểm tra hàng tháng, xem xét hồ sơ y tế và biểu mẫu báo cáo trường hợp. Điều trị do bác sĩ điều trị quyết định và bao gồm việc điều chỉnh ASM, thiết bị cấy ghép, và ít khi phẫu thuật.
Kết quả chính: xu hướng theo thời gian của tần suất cơn động kinh được lượng hóa thông qua tỷ lệ tự do khỏi cơn động kinh và phần trăm giảm tần suất cơn động kinh hàng tháng được mô hình hóa trong suốt thời gian theo dõi và trong các giai đoạn được chỉ định trước (0–12 tháng, 12–24 tháng, và >24 tháng). Các đánh giá phụ bao gồm phản ứng với việc bổ sung ASM và phân tích so sánh xu hướng cơn động kinh giữa những người được điều trị bằng thiết bị và những người không sử dụng thiết bị.
Phân tích: Trong số 196 người tiếp cận, 146 người đáp ứng đủ điều kiện; 128 người cung cấp dữ liệu nhật ký cơn động kinh đầy đủ để phân tích (2 ngoại lệ đã bị loại trừ). Phân tích sử dụng mô hình thống kê để ước tính phần trăm giảm và KTC 95% và so sánh xu hướng trong các giai đoạn và nhóm phụ.
Các phát hiện chính
Đặc điểm của nhóm
– N=146 tham gia; tuổi trung bình (ĐB) 40 (12) năm; tuổi trung bình khi chẩn đoán động kinh 19,8 (13,6) năm; 57,5% nữ.
– Sử dụng thiết bị: 35 người tham gia có thiết bị cấy ghép ở thời điểm cơ bản hoặc trong quá trình theo dõi; chỉ có 1 người tham gia đã trải qua phẫu thuật động kinh trong suốt nghiên cứu.
Kết quả chính: xu hướng cơn động kinh
– Trong số 128 người tham gia có nhật ký cơn động kinh có thể phân tích, 86 người (68,3%) có tần suất cơn động kinh giảm trong nửa sau của thời gian tham gia so với nửa đầu.
– Phần trăm giảm tần suất cơn động kinh hàng tháng trung bình tổng thể được mô hình hóa là 68,73% (KTC 95%, 52,92%–84,54%), P 24 tháng (nhóm 3) 66,03% (KTC 95%, 48,25%–83,80%) (tất cả P < .001). Lưu ý rằng các khoảng tin cậy rộng cho một số giai đoạn và phần trăm giảm vượt quá 100% phản ánh các đặc điểm của mô hình và sự biến đổi trong các giai đoạn ngắn.
Hiệu ứng của các thay đổi điều trị
– Một ASM được bổ sung trong 69 người tham gia (54,7%); trong số này, 46 người (66,7%) trải qua sự giảm tần suất cơn động kinh, bao gồm một số trường hợp tự do khỏi cơn động kinh, mặc dù tự do khỏi cơn động kinh được mô tả là hiếm gặp tổng thể.
– Người tham gia có thiết bị cấy ghép không thể hiện xu hướng cơn động kinh khác biệt một cách có ý nghĩa thống kê so với những người không có thiết bị trong phân tích điều chỉnh, cho thấy rằng người tham gia được điều trị bằng thiết bị không có kết quả tốt hơn, trung bình, so với những người khác trong nhóm này trong suốt thời gian theo dõi.
An toàn và sự cố bất lợi
– Tóm tắt được cung cấp không chi tiết các kết quả an toàn hoặc sự cố bất lợi liên quan đến thiết bị; do là một nghiên cứu quan sát, việc xác định hệ thống các sự cố bất lợi có thể chưa hoàn thiện.
Diễn giải và ý nghĩa lâm sàng
Dữ liệu HEP2 cho thấy nhiều bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí nghiêm ngặt cho FTRE (≥4 lần thất bại ASM) vẫn trải qua sự giảm đáng kể về tần suất cơn động kinh theo thời gian. Những phát hiện này có một số ý nghĩa thực tế:
1. Lịch sử tự nhiên và quản lý lâm sàng
– Tần suất cơn động kinh trong FTRE có thể cải thiện đáng kể trong vài tháng đến vài năm, ngay cả ở những bệnh nhân được đánh giá là kháng trị cao. Các bác sĩ nên nhận biết rằng các xu hướng dài hạn có thể bao gồm sự cải thiện đáng kể tự nhiên hoặc liên quan đến điều trị, điều này nên điều chỉnh các cuộc thảo luận về tiên lượng và thông tin cho các lựa chọn điều trị tiếp theo.
2. Vai trò của việc bổ sung ASM
– Việc bổ sung ASM đóng góp vào việc giảm cơn động kinh ở một tỷ lệ đáng kể người tham gia được điều trị, nhưng tự do khỏi cơn động kinh hoàn toàn vẫn hiếm gặp. Điều đó nhấn mạnh tiềm năng hữu ích của việc sử dụng hợp lý nhiều loại ASM hoặc ASM thay thế để giảm gánh nặng cơn động kinh, ngay cả khi các đợt thử nghiệm trước đó thất bại, đồng thời duy trì kỳ vọng thực tế về việc đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn.
3. Thiết bị và tuyên bố về việc điều chỉnh bệnh
– Người tham gia được điều trị bằng thiết bị (bao gồm điều chỉnh thần kinh) có xu hướng tương tự như những người không sử dụng thiết bị trong nhóm này. Tính chất quan sát của HEP2 không thể xác định chắc chắn hiệu quả của thiết bị, nhưng những phát hiện này khuyên nên thận trọng khi gán sự giảm cơn động kinh dài hạn quan sát trong các thử nghiệm thiết bị mở nhãn cho việc điều chỉnh bệnh mà không có các đối chứng ngẫu nhiên.
4. Ý nghĩa đối với thiết kế và diễn giải thử nghiệm
– Những kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của thiết kế ngẫu nhiên, có đối chứng và lý tưởng là mù, cho các tuyên bố về việc điều chỉnh bệnh. Các nghiên cứu mở nhãn, đơn cánh dễ bị hồi quy về trung bình, hiệu ứng giả dược và hiệu ứng Hawthorne, thiên lệch chọn lọc (mẫu tình nguyện) và nhiễu loạn do các biện pháp điều trị và chăm sóc đồng thời. Các thử nghiệm nhằm chứng minh hiệu quả điều chỉnh bệnh nên bao gồm các đối chứng đồng thời, các điểm cuối dài hạn được chỉ định trước, và các biện pháp kết quả khách quan khi có thể.
Xem xét phương pháp và hạn chế
– Thiết kế quan sát: Không có ngẫu nhiên hoặc đối chứng nội bộ, không thể suy luận nguyên nhân; sự cải thiện có thể phản ánh lịch sử tự nhiên, tuân thủ và giám sát tăng cường, hồi quy về trung bình, hoặc các biện pháp can thiệp đồng thời thay vì hiệu quả cụ thể của điều trị.
– Mẫu tình nguyện và lựa chọn trung tâm: Tuyển dụng tại các trung tâm điều trị toàn diện về động kinh và dựa vào tình nguyện viên có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa cho các cộng đồng rộng lớn hơn.
– Xác định cơn động kinh: Nhật ký điện tử hàng ngày cải thiện việc thu thập so với việc nhớ lại tại phòng khám ít thường xuyên, nhưng vẫn có nguy cơ báo cáo thiếu hoặc quá mức.
– Sự không đồng đều trong điều trị: Các can thiệp được cung cấp theo quyết định của bác sĩ, tạo ra nhiễu loạn do chỉ định; tần suất và thời điểm thay đổi ASM và điều chỉnh lập trình thiết bị khác nhau giữa các người tham gia.
– Nhóm nhỏ sử dụng thiết bị và tiếp xúc phẫu thuật hạn chế: Chỉ có 35 người nhận thiết bị và một ca phẫu thuật làm giảm khả năng phát hiện hiệu quả của thiết bị hoặc phẫu thuật.
– Hiệu ứng của mô hình: Một số khoảng tin cậy rộng hoặc vượt quá giới hạn hợp lý (>100% giảm), phản ánh giới hạn của mô hình thống kê trong các giai đoạn ngắn hoặc nhóm nhỏ và nhấn mạnh cần diễn giải các ước lượng điểm trong phạm vi độ chính xác của chúng.
Bình luận chuyên gia và khả năng sinh học
Có nhiều cơ chế có thể nằm dưới sự cải thiện theo thời gian về gánh nặng cơn động kinh mặc dù đã thất bại nhiều lần với ASM: biến động tự nhiên và cuối cùng tự khỏi trong một số hội chứng động kinh; phản ứng muộn đối với ASM mới được giới thiệu hoặc tối ưu hóa đa liệu pháp; thay đổi hành vi, tuân thủ tốt hơn và thay đổi lối sống; hoặc ảnh hưởng chưa được đo lường đến việc điều chỉnh bệnh (ví dụ, các quá trình chống động kinh hoặc hiệu ứng điều chỉnh thần kinh của liệu pháp thiết bị kéo dài). Tuy nhiên, để phân biệt sự điều chỉnh bệnh thực sự từ việc giảm cơn động kinh triệu chứng hoặc các hiệu ứng không cụ thể đòi hỏi thiết kế thí nghiệm kiểm soát và các dấu ấn sinh học (ví dụ, thay đổi hoạt động động kinh ngoại cơn trên EEG) không được báo cáo một cách có hệ thống trong HEP2.
Kết luận và hướng nghiên cứu trong tương lai
Nhóm HEP2 cho thấy sự giảm đáng kể về tần suất cơn động kinh trong 18-36 tháng là phổ biến ở bệnh nhân mắc động kinh tiêu điểm kháng trị, và việc bổ sung ASM có thể cung cấp lợi ích tăng thêm có ý nghĩa trong khi hiếm khi đạt được tự do khỏi cơn động kinh hoàn toàn. Người tham gia sử dụng thiết bị trong nhóm này không có xu hướng rõ ràng hơn so với những người không sử dụng thiết bị. Những quan sát này khuyên nên thận trọng khi diễn giải các tuyên bố điều chỉnh bệnh từ các thử nghiệm đơn cánh mở nhãn. Các ưu tiên nghiên cứu trong tương lai bao gồm các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên với theo dõi mù dài hạn để kiểm chứng các giả thuyết điều chỉnh bệnh, phát triển và xác nhận các dấu ấn sinh học khách quan về hoạt động bệnh và thuyên giảm, nghiên cứu hiệu quả so sánh để xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng cao nhất để hưởng lợi từ chiến lược thiết bị hoặc dược lý, và các nghiên cứu về các cơ chế sinh học nằm dưới sự thuyên giảm muộn trong động kinh kháng trị.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Chi tiết tài trợ và đăng ký thử nghiệm không được cung cấp trong tóm tắt nghiên cứu được cung cấp ở đây. Người đọc nên tham khảo xuất bản gốc để biết các nguồn tài trợ cụ thể, khai báo lợi ích và thông tin đăng ký giao thức.