Những điểm nổi bật
- Pitolisant, một chất kích thích đối kháng ngược thụ thể histamine-3, đã được thử nghiệm như liệu pháp bổ trợ trong hội chứng chân không yên kháng trị (RLS).
- Trong một thử nghiệm mở nhỏ, pitolisant đã cải thiện đáng kể các điểm số thang điểm hội chứng chân không yên quốc tế (IRLSRS) và các thang điểm buồn ngủ ban ngày trong 8 tuần.
- Cải thiện rõ rệt hơn ở hậu quả ban ngày như buồn ngủ so với triệu chứng cốt lõi của RLS.
- Các sự cố bất lợi chủ yếu nhẹ, mất ngủ là phổ biến nhất; pitolisant nói chung được dung nạp tốt.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Hội chứng chân không yên (RLS) là một rối loạn thần kinh cảm vận động phổ biến, đặc trưng bởi mong muốn di chuyển chân kèm theo các cảm giác khó chịu, chủ yếu trong thời gian nghỉ ngơi và vào buổi tối hoặc đêm. RLS ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng giấc ngủ và chức năng ban ngày, góp phần đáng kể vào tình trạng bệnh lý của bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chuẩn, bao gồm bổ sung sắt, các chất gây tăng tiết dopamine, gabapentinoids và opioid, giảm nhẹ các triệu chứng nhưng thường trở nên không đủ theo thời gian, dẫn đến RLS kháng trị.
Đáng chú ý, các chất kháng histamine gây buồn ngủ xuyên qua hàng rào máu não làm trầm trọng thêm các triệu chứng RLS, nhấn mạnh mối quan hệ phức tạp giữa truyền dẫn thần kinh histaminergic và bệnh sinh RLS. Pitolisant, một chất đối kháng ngược thụ thể histamine-3 (H3R), tăng cường giải phóng histamine trong hệ thần kinh trung ương và được chấp thuận để điều trị narcolepsy đặc trưng bởi buồn ngủ ban ngày quá mức. Với tính chất kích thích và ảnh hưởng đến các con đường histamine trung ương của pitolisant, có cơ sở khoa học để khám phá tiềm năng lợi ích của nó như liệu pháp bổ trợ trong RLS kháng trị, đặc biệt là nhắm mục tiêu vào các triệu chứng ban ngày và mệt mỏi.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu sơ bộ mở, tuyển chọn 21 bệnh nhân mắc RLS kháng trị không được quản lý đầy đủ bằng ít nhất một loại thuốc RLS chuẩn (chất gây tăng tiết dopamine, gabapentinoids hoặc opioid). Đối tượng nghiên cứu có độ tuổi trung bình 67.6 tuổi, chủ yếu là nam giới, với 76% báo cáo tiền sử gia đình mắc RLS, và nhiều người đang nhận liệu pháp kép.
Pitolisant được điều chỉnh liều lên đến 35.6 mg, dùng vào buổi sáng, trong 8 tuần trong khi các liệu pháp RLS khác vẫn ổn định. Điểm cuối hiệu quả chính là sự thay đổi trong Thang điểm Hội chứng Chân Không Yên Quốc tế (IRLSRS) tại Tuần 8. Điểm cuối phụ bao gồm đánh giá mệt mỏi, buồn ngủ ban ngày (Thang điểm Buồn ngủ Epworth), nhận thức và trầm cảm. Sau đó, bệnh nhân tiếp tục sử dụng pitolisant thêm 8 tuần với phép sửa đổi các liệu pháp RLS đồng thời để theo dõi dung nạp và hiệu quả dài hạn.
Những kết quả chính
Trong số 21 bệnh nhân đăng ký, 19 hoàn thành 8 tuần đầu. Hai người rút lui—một do tác dụng phụ bao gồm tăng ADHD/irritability và người còn lại mất liên lạc. Hai bệnh nhân không đạt được liều đầy đủ.
Tại Tuần 8, điểm số IRLSRS trung bình cải thiện đáng kể từ 24.5 xuống 17.2 (p < 0.001). Tổng cộng 8 trong số 19 bệnh nhân báo cáo cải thiện chủ quan đáng kể hoặc rất đáng kể. Các thang điểm phụ như Thang điểm Triệu chứng RLS-6 cũng cải thiện (p=0.005), và Thang điểm Buồn ngủ Epworth cho thấy giảm đáng kể buồn ngủ ban ngày (p < 0.01). Các biện pháp đánh giá mệt mỏi, nhận thức và triệu chứng trầm cảm không thay đổi thống kê.
Về mặt an toàn, 9 bệnh nhân báo cáo các sự cố bất lợi, phổ biến nhất là mất ngủ ở 6 bệnh nhân. Không có sự cố bất lợi nghiêm trọng nào được báo cáo, và pitolisant nói chung được dung nạp tốt.
Những kết quả này cho thấy rằng pitolisant có thể có tác dụng có lợi, ưu tiên cải thiện các rối loạn chức năng ban ngày và buồn ngủ hơn là giảm mạnh các cảm giác và mong muốn định nghĩa RLS.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu sơ bộ của Ondo WG cung cấp những hiểu biết lâm sàng ban đầu quan trọng về tính hữu ích của pitolisant như liệu pháp bổ trợ cho RLS kháng trị. Sự cải thiện trong điểm số IRLSRS và các thang điểm buồn ngủ ban ngày hỗ trợ giả thuyết rằng kích thích các con đường histaminergic trung ương có thể làm giảm hậu quả của RLS ngoài các triệu chứng cảm giác trực tiếp.
Thiết kế mở hạn chế các kết luận chắc chắn do thiếu đối chứng giả dược và kích thước mẫu nhỏ. Phần lớn bệnh nhân là người già, có nhiều loại thuốc RLS đồng thời, khiến việc tổng quát hóa kết quả không chắc chắn. Mất ngủ như một tác dụng phụ phù hợp với tính chất kích thích của pitolisant và cần được theo dõi chặt chẽ trong các thử nghiệm tương lai.
Từ góc độ cơ chế, thụ thể H3 hoạt động như một thụ thể tự điều chỉnh giải phóng histamine và các chất dẫn truyền thần kinh khác (bao gồm dopamine và acetylcholine). Bằng cách đối kháng ngược tại thụ thể H3, việc tăng cường giải phóng histamine trong hệ thần kinh trung ương của pitolisant có thể chống lại các tác dụng gây buồn ngủ liên quan đến chất kháng histamine và có thể cải thiện sự tỉnh táo và cấu trúc giấc ngủ bị rối loạn bởi RLS. Điều này có thể giải thích sự cải thiện rõ rệt hơn ở các kết quả ban ngày so với các triệu chứng cốt lõi ban đêm.
Các kết quả này xứng đáng có các thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược để xác nhận hiệu quả, an toàn, liều lượng tối ưu và xác định nhóm bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi nhiều nhất. Các nghiên cứu khác cũng có thể khám phá tác động của pitolisant đối với sự phân mảnh giấc ngủ liên quan đến RLS, chất lượng cuộc sống và tuân thủ thuốc dài hạn.
Kết luận
Nghiên cứu sơ bộ đầu tiên trên người này cho thấy rằng pitolisant, một chất đối kháng ngược thụ thể histamine-3 xuyên qua hệ thần kinh trung ương được chấp thuận cho narcolepsy, là một liệu pháp bổ trợ hứa hẹn cho hội chứng chân không yên kháng trị. Nó nói chung được dung nạp tốt và dẫn đến cải thiện đáng kể về mức độ nghiêm trọng của triệu chứng RLS và buồn ngủ ban ngày. Sự cải thiện khác biệt ưu tiên hậu quả ban ngày so với các triệu chứng cốt lõi ban đêm làm nổi bật một góc độ điều trị mới nhắm mục tiêu vào rối loạn chức năng ban ngày liên quan đến RLS.
Cho dù có những hạn chế của nghiên cứu, các thử nghiệm kiểm soát là cần thiết để xác thực những kết quả ban đầu này. Nếu thành công, pitolisant có thể trở thành một lựa chọn điều trị quan trọng giải quyết các nhu cầu chưa đáp ứng trong bệnh nhân mắc RLS kháng trị, thêm một chiều mới bằng cách điều chỉnh truyền dẫn thần kinh histaminergic.
Tài liệu tham khảo
Ondo WG. Nghiên cứu sơ bộ về Pitolisant, một chất đối kháng ngược thụ thể histamine-3, như liệu pháp bổ trợ cho hội chứng chân không yên kháng trị. Sleep Med. 2025 Sep;133:106634. doi: 10.1016/j.sleep.2025.106634. Epub 2025 Jun 10. PMID: 40554387.
Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, et al. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chân không yên/Willis-Ekbom: Tiêu chuẩn đồng thuận cập nhật của Nhóm Nghiên cứu Quốc tế về Hội chứng Chân Không Yên (IRLSSG) – lịch sử, lý do, mô tả và ý nghĩa. Sleep Med. 2014 Aug;15(8):860-873. doi:10.1016/j.sleep.2014.03.025.
Dauvilliers Y, Bassetti CLA, Lammers GJ, et al. Pitolisant so với giả dược cho buồn ngủ ban ngày trong narcolepsy: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, pha 3. Lancet Neurol. 2013 Apr;12(4):396-405. doi:10.1016/S1474-4422(13)70061-7.
Bassetti CL, Schwartz S. Histamine và các rối loạn giấc ngủ. Sleep Med. 2023 Jan;103:118-132. doi:10.1016/j.sleep.2023.01.008.