Nổi bật
Merus đã trình bày bằng chứng lâm sàng giai đoạn giữa thuyết phục cho petosemtamab, một kháng thể đa đặc hiệu nhắm vào EGFR và LGR5, cho thấy tỷ lệ phản ứng khách quan cao trong ung thư đại trực tràng di căn (mCRC). Sự kết hợp với các phác đồ hóa trị chuẩn FOLFOX/FOLFIRI đã đạt tỷ lệ phản ứng 100% trong điều trị đầu tiên (1L) cho mCRC bên trái, và tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 90%. Trong điều trị thứ hai (2L), ORR là 62%, trong khi điều trị sau này (3L+) bằng thuốc đơn đã đạt tỷ lệ phản ứng 10%. Hồ sơ an toàn phù hợp với các quan sát trước đó và không phát hiện tín hiệu mới.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư đại trực tràng di căn vẫn là một thách thức lâm sàng lớn trên toàn cầu, với sự đa dạng phân tử và tỷ lệ phản ứng biến đổi đối với hóa trị chuẩn và các chất điều trị đích. Các kháng thể đơn dòng chống lại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đã cải thiện kết quả trong các tập hợp mCRC cụ thể, đặc biệt là những khối u có đột biến RAS/BRAF âm tính. Tuy nhiên, cơ chế kháng thuốc và hiệu quả hạn chế, đặc biệt là trong các khối u bên phải, vẫn là những trở ngại. Do đó, nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể tồn tại cho các liệu pháp mới có thể nâng cao hiệu quả đồng thời duy trì an toàn.
Petosemtamab, một kháng thể IgG1 toàn chiều dài nhân bản, nhắm vào cả EGFR và thụ thể liên kết protein giàu leucine 5 (LGR5), một dấu hiệu liên quan đến tế bào gốc ung thư đại trực tràng chịu trách nhiệm cho sự phát triển và kháng thuốc của khối u. Cơ chế đa phương thức của nó bao gồm ức chế tín hiệu EGFR, thúc đẩy sự nội hóa và phân hủy EGFR do sự kết hợp của LGR5, và tăng cường độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và thực bào (ADCP). Những hành động này hứa hẹn vượt qua các đường kháng thuốc điển hình và cải thiện kiểm soát khối u trong mCRC.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 đang diễn ra bao gồm các bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn được phân loại theo dòng điều trị và vị trí khối u. Tổng cộng 54 bệnh nhân có mCRC bên trái và/hoặc bên phải, RAS/BRAF âm tính, ổn định vi vệ tinh (MSS) đã được đăng ký. Bệnh nhân nhận 1500 mg petosemtamab mỗi hai tuần kết hợp với hóa trị FOLFOX hoặc FOLFIRI trong điều trị đầu tiên (1L) và thứ hai (2L), hoặc petosemtamab đơn độc trong điều trị thứ ba (3L) và sau đó. Đáng chú ý, bệnh nhân 1L và 2L chưa từng được điều trị bằng các chất chống EGFR, trong khi bệnh nhân 3L+ đã trải qua ít nhất hai phác đồ điều trị trước đó bao gồm liệu pháp chống EGFR.
Điều kiện đủ để phân tích hiệu quả yêu cầu ít nhất một liều petosemtamab, tối thiểu 8 tuần theo dõi, và ít nhất một đánh giá khối u sau điều trị hoặc ngừng sớm do tiến triển, xấu đi lâm sàng, hoặc tử vong.
Kết quả chính
Điều trị đầu tiên (1L): Mười bốn bệnh nhân nhận petosemtamab cộng FOLFOX/FOLFIRI; mười người có thể đánh giá hiệu quả với tám người có khối u bên trái. Trong số này, tỷ lệ phản ứng khách quan là 80% (8/10), bao gồm một phản ứng hoàn toàn xác nhận (CR) và bảy phản ứng một phần (PR), ba chưa xác nhận. Trong các khối u bên trái, tỷ lệ phản ứng ban đầu là 88% (7/8), cải thiện lên 100% (8/8) sau khi phân loại lại một trường hợp ổn định (SD) thành PR chưa xác nhận sau khi cắt dữ liệu. Tỷ lệ ORR tổng thể 1L tăng lên 90% khi xem xét tất cả các bệnh nhân có thể đánh giá, với tất cả các PR chưa xác nhận vẫn tiếp tục mà không tiến triển.
Điều trị thứ hai (2L): Mười bốn bệnh nhân được điều trị bằng petosemtamab cộng hóa trị (chủ yếu là FOLFIRI) đã được đánh giá; 13 người có thể đánh giá. ORR là 62% (8/13), hoàn toàn bao gồm các PR, bao gồm một số chưa xác nhận. Phần còn lại thể hiện tình trạng ổn định hoặc xấu đi lâm sàng sớm trước khi chụp hình lần đầu. Các bệnh nhân PR và SD chưa xác nhận vẫn tiếp tục điều trị mà không tiến triển.
Điều trị thứ ba và sau (3L+): Hai mươi sáu bệnh nhân nhận petosemtamab đơn độc; 20 người có thể đánh giá. ORR là 10% (hai PR), với chín bệnh nhân đạt tình trạng ổn định. Điều trị tiếp tục trong năm trường hợp SD mà không tiến triển.
Hồ sơ an toàn: Petosemtamab được dung nạp tốt trong tất cả các dòng điều trị, với an toàn phù hợp với các nghiên cứu trước đây ở ung thư vòm họng tái phát/di căn. Việc sử dụng đồng thời với FOLFOX/FOLFIRI không dẫn đến độc tính thêm hoặc không mong đợi. Không xuất hiện tín hiệu an toàn mới.
Bình luận chuyên gia
Tính hiệu quả được quan sát của petosemtamab kết hợp với hóa trị chuẩn trong điều trị đầu tiên, đặc biệt là tỷ lệ phản ứng 100% đáng kinh ngạc trong các khối u mCRC bên trái, là một bước tiến đáng kể. Các khối u đại trực tràng bên trái thường phản ứng tốt hơn với liệu pháp chống EGFR, và cơ chế nhắm mục tiêu kép của petosemtamab có thể tăng cường hiệu ứng này thông qua việc chặn đồng thời đường dẫn EGFR và nhắm mục tiêu tế bào gốc khối u thông qua LGR5. Bằng cách thúc đẩy sự nội hóa và phân hủy EGFR, kháng thể có thể vượt qua các cơ chế kháng thuốc hạn chế các liệu pháp chống EGFR hiện tại.
Kết quả thứ hai cho thấy khả năng kiểm soát bệnh sau khi thất bại hóa trị, mặc dù với tỷ lệ phản ứng thấp hơn, điều này phù hợp với sự kháng thuốc tăng dần. Hiệu quả giảm của petosemtamab đơn độc trong các bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần nhấn mạnh thách thức của điều trị mCRC sau này nhưng vẫn gợi ý một số hoạt động đáng khám phá thêm.
Dữ liệu an toàn hỗ trợ việc sử dụng kết hợp mà không làm tăng độc tính liên quan đến hóa trị, điều này rất quan trọng cho việc triển khai lâm sàng.
Hạn chế bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ và bản chất sơ bộ của dữ liệu, với một số phản ứng chưa được xác nhận tại thời điểm cắt dữ liệu. Theo dõi lâu dài là cần thiết để đánh giá độ bền và lợi ích sống sót. Sự lựa chọn giới hạn ở các khối u MSS và RAS/BRAF âm tính, hạn chế khả năng tổng quát hóa cho các quần thể mCRC rộng hơn. Các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tương lai sẽ rất quan trọng để xác minh các kết quả này.
Kết luận
Petosemtamab, một kháng thể đa đặc hiệu mới nhắm vào EGFR và LGR5, cho thấy hoạt động chống khối u mạnh mẽ khi kết hợp với hóa trị chuẩn trong điều trị đầu tiên và thứ hai của ung thư đại trực tràng di căn, đặc biệt là trong các khối u bên trái. Cơ chế độc đáo của nó có thể vượt qua các rào cản kháng thuốc gặp phải với các liệu pháp hiện tại. Hồ sơ an toàn hỗ trợ phát triển thêm. Những kết quả giai đoạn giữa đầy hứa hẹn này xứng đáng tiến tới các thử nghiệm lớn hơn, được kiểm soát để xác nhận lợi ích lâm sàng và xác định vai trò của nó trong quản lý mCRC. Petosemtamab đại diện cho một bước tiến tiềm năng giải quyết nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng trong tập hợp ung thư khó điều trị này.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm lâm sàng được tài trợ bởi Merus, nhà phát triển petosemtamab. Các số đăng ký thử nghiệm cụ thể không được cung cấp trong thông cáo báo chí.
Tài liệu tham khảo
- Cunningham D et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(4):337-345.
- Van Cutsem E et al. Efficacy of first-line chemotherapy with or without anti-EGFR therapies in mCRC: A meta-analysis. Lancet Oncol. 2017;18(1):47-63.
- de Souza P, et al. LGR5 in colorectal cancer stem cells: signaling pathways and therapeutic targeting. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1395.
- Thông cáo báo chí Merus, tháng 6 năm 2024. Merus công bố dữ liệu tạm thời tích cực từ thử nghiệm giai đoạn 2 petosemtamab trong ung thư đại trực tràng di căn.