Methylcobalamin Giảm đáng kể Hội chứng Tay-chân Mức độ Nghiêm trọng ở Bệnh nhân Ung thư Vú Giai đoạn Sớm HER2 Âm được Điều trị bằng Capecitabine: Kết quả từ Thử nghiệm Ngẫu nhiên Giai đoạn 3

Nền tảng

Hội chứng tay-chân (HFS) là một tác dụng phụ phổ biến, hạn chế liều của capecitabine, một chất hóa trị liệu uống thường được sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú giai đoạn sớm âm tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì con người 2 (HER2). Hội chứng HFS mức độ 2 hoặc 3 gây đỏ, phù nề, đau thần kinh, cảm giác bất thường, phỏng rộp và loét lòng bàn tay và bàn chân, làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Mặc dù có ý nghĩa lâm sàng, các chiến lược dự phòng hiện tại, bao gồm pyridoxine, celecoxib và kem chứa urea, có hạn chế do hiệu quả hoặc lo ngại về an toàn. Có nhu cầu chưa đáp ứng về các phương pháp hiệu quả, an toàn để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của HFS do capecitabine gây ra.

Methylcobalamin, dạng hoạt động của vitamin B12, có tính chất bảo vệ thần kinh, thúc đẩy sự sống sót và tái sinh của tế bào thần kinh thông qua việc kích thích các đường dẫn truyền Erk1/2 và Akt. Hiệu quả của nó trong việc giảm đau thần kinh và cảm giác bất thường đã được chứng minh trong các môi trường lâm sàng. Dựa trên vai trò được đề xuất của rối loạn chức năng sợi nhỏ trong cơ chế gây ra HFS, methylcobalamin được giả định sẽ dự phòng hoặc giảm nhẹ HFS do capecitabine gây ra ở bệnh nhân bị ảnh hưởng.

Thiết kế Nghiên cứu

Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, giai đoạn 3 đa trung tâm này (ClinicalTrials.gov NCT05165069) được thực hiện tại bảy bệnh viện trên khắp Trung Quốc từ tháng 1 năm 2022 đến tháng 2 năm 2024. Đối tượng đủ tiêu chuẩn là phụ nữ từ 18-75 tuổi mắc ung thư vú giai đoạn sớm HER2 âm được xác nhận trung tâm, cần điều trị bổ trợ bằng capecitabine sau khi điều trị tiền phẫu không đạt phản ứng hoàn toàn về mặt mô học hoặc di căn hạch sau phẫu thuật chính. Họ có trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group 0 hoặc 1 và chức năng cơ quan phù hợp. Các điều kiện loại trừ chính bao gồm các tình trạng gây nhầm lẫn trong chẩn đoán HFS và không thể nuốt sản phẩm thử nghiệm.

Các đối tượng (n=234) được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận methylcobalamin uống 0.5 mg ba lần mỗi ngày hoặc giả dược trong tối đa 24 tuần cùng với capecitabine liều 2000 mg/m2/ngày, chia làm hai lần, trong tám chu kỳ 21 ngày (14 ngày dùng thuốc, 7 ngày nghỉ). Sự mù lòa được duy trì cho các đối tượng, bác sĩ lâm sàng và người đánh giá.

Điểm cuối chính là tần suất xảy ra lần đầu tiên HFS mức độ ≥2 (theo NCI-CTCAE v5.0) trong quá trình điều trị, được đánh giá bởi hai bác sĩ da liễu độc lập, với một bác sĩ thứ ba được tham vấn trong trường hợp có sự khác biệt. Điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ giảm liều hoặc ngừng dùng capecitabine do HFS, tỷ lệ sống không bị bệnh, tỷ lệ sống còn, chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng bảng câu hỏi HF-QoL, QLQ-C30 và QLQ-BR23, và hồ sơ các sự cố bất lợi.

Kết quả Chính

Trong số 234 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (tuổi trung bình 50 tuổi; 53% tiền mãn kinh; 67% âm tính với cả ba thụ thể; 94% đã từng hóa trị), 117 người nhận methylcobalamin và 117 người nhận giả dược. Các biến số nhân khẩu học và lâm sàng cơ bản được cân đối tốt. Tỷ lệ tuân thủ vượt quá 98% ở cả hai nhóm.

Tần suất điểm cuối chính HFS mức độ ≥2 thấp hơn đáng kể ở nhóm methylcobalamin: 14.5% (17/117) so với 29.1% (34/117) ở nhóm giả dược (hiệu số rủi ro -14.5%; khoảng tin cậy 95% -24.9 đến -4.1; p một phía = 0.003). Các phân tích điều chỉnh kiểm soát cho tình trạng thụ thể hormon, trung tâm nghiên cứu và đặc điểm bệnh nhân xác nhận sức mạnh của sự giảm này (hiệu số rủi ro điều chỉnh -15.7%, p = 0.007). Các phân tích theo nhóm phụ cho thấy lợi ích nhất quán trên độ tuổi, tình trạng mãn kinh, giai đoạn TNM, tình trạng thụ thể hormon, hóa trị trước đó và liều capecitabine.

Các kết quả hiệu quả phụ bao gồm ít bệnh nhân hơn trong nhóm methylcobalamin cần giảm liều capecitabine (6.8% so với 11.1%) hoặc ngừng dùng do HFS (0.9% so với 2.6%), mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ sống không bị bệnh và sống còn tổng thể giữa các nhóm tương đương sau thời gian theo dõi trung bình 24 tháng.

Các chỉ số chất lượng cuộc sống cho thấy mức tăng nhỏ hơn đáng kể về điểm can thiệp hoạt động hàng ngày liên quan đến hội chứng tay-chân ở chu kỳ 4 trong nhóm methylcobalamin (tăng trung bình 6.0 so với 8.0, p = 0.005); tuy nhiên, sự khác biệt cân bằng lại vào cuối quá trình điều trị. Các biện pháp chất lượng cuộc sống toàn diện và cụ thể cho ung thư vú khác tương đương.

Hồ sơ các sự cố bất lợi tương tự giữa các nhóm (75.2% so với 81.2% có bất lợi mức độ bất kỳ), không có sự cố bất lợi cụ thể của methylcobalamin hoặc sự cố bất lợi nghiêm trọng nào được báo cáo. Rối loạn máu là phổ biến nhất, phù hợp với các tác dụng đã biết của capecitabine. Không có bệnh nhân nào ngừng dùng capecitabine do độc tính không phải HFS.

Bình luận Chuyên gia

Thử nghiệm giai đoạn 3 nghiêm ngặt này chứng minh rằng methylcobalamin uống giảm đáng kể tần suất mắc hội chứng tay-chân mức độ ≥2 có ý nghĩa lâm sàng do capecitabine gây ra mà không tăng độc tính, đại diện cho một bước tiến quan trọng trong chăm sóc hỗ trợ cho nhóm bệnh nhân này. Các tính chất bảo vệ thần kinh và tái sinh thần kinh của nó có thể giải quyết rối loạn chức năng sợi nhỏ được đề xuất trong cơ chế gây ra HFS. An toàn, cách dùng qua đường uống và chi phí thấp của methylcobalamin tăng cường tính hữu ích lâm sàng của nó.

So với các chất trước đây như celecoxib hoặc diclofenac bôi ngoài da, methylcobalamin tránh được các rủi ro tim mạch và lo ngại về hấp thu toàn thân, tương ứng. Pyridoxine đã thiếu hiệu quả trong trường hợp này. Mặc dù kem urea có thể giảm bớt mọi mức độ HFS, methylcobalamin cụ thể giảm các mức độ ảnh hưởng đến khả năng tuân thủ điều trị.

Hạn chế bao gồm việc giới hạn đối tượng là bệnh nhân Trung Quốc, hạn chế tính tổng quát, và thời gian theo dõi tương đối ngắn để đánh giá sống còn. Nghiên cứu không đánh giá các dấu ấn sinh học dự đoán rủi ro HFS hoặc khám phá các điểm cuối cơ chế như sinh thiết da. Công việc trong tương lai nên tập trung vào việc xác thực rộng rãi hơn trong dân số và làm rõ cơ chế.

Kết luận

Methylcobalamin uống hiệu quả và an toàn giảm tần suất mắc hội chứng tay-chân mức độ ≥2 ở phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn sớm HER2 âm được điều trị bổ trợ bằng capecitabine. Nó cung cấp một lựa chọn dự phòng đơn giản, dễ dung nạp để cải thiện khả năng tuân thủ điều trị và chất lượng cuộc sống. Các bác sĩ lâm sàng nên xem xét bổ sung methylcobalamin trong việc quản lý HFS liên quan đến capecitabine, chờ xác thực thêm trong các dân số đa dạng và dữ liệu sống còn dài hạn hơn.

Reference

Xia Y, Zhu Y, Ling L, Xu F, Yang Y, Ye J, Tan W, Chen Z, Liu Q, Wei W, Zhang J, Zhang A, Zhang L, Song E, Gong C. Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. 2025 Sep 11;390:e084290. doi: 10.1136/bmj-2025-084290