Tổng quan
- HCM sarcomere (Sar+) được chẩn đoán sớm hơn đáng kể (tuổi trung vị 38) và mang gánh nặng tử vong liên quan đến HCM và số năm sống mất đi cao hơn so với HCM không sarcomere (Sar-).
- HCM không sarcomere phổ biến hơn ở người già và có liên quan mạnh mẽ với các bệnh đồng mắc như tăng huyết áp và béo phì, cho thấy một con đường bệnh sinh khác, có thể điều chỉnh.
- Nhịp nhanh房颤（AF）在两组中均作为关键的疾病修饰因子，显著增加收缩功能障碍、室性心律失常和死亡的风险。
- AF 和左心室收缩功能障碍对 Sar+ 患者的影响更为严重，这证明了对这些患者进行更积极的监测和降低高级治疗干预阈值的合理性。
背景
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏疾病，其特征是原因不明的左心室肥厚（LVH）。数十年来，发现编码心脏肌节的基因突变（如 MYH7 和 MYBPC3）为大约 30% 到 50% 的病例提供了明确的遗传病因。然而，HCM 人群中的一大部分——通常称为“基因难以确定”或非肌节性——表现出类似的表型肥厚，但没有可识别的致病变异。
最近的临床实践指南强调了基因检测在风险分层和家庭筛查中的重要性。然而，肌节性和非肌节性 HCM 疾病轨迹的长期差异部分被疾病的异质性所掩盖。尽管先前的研究表明肌节阳性患者面临更糟糕的结果，但现代管理的影响、代谢并发症的存在以及具体死亡原因需要多中心登记处（如肌节性人类心肌病登记处 SHaRe）提供的大规模纵向详细数据。
主要内容
人口统计学和表型差异
来自 SHaRe 登记处的证据，涵盖超过 6,100 名患者，突显了 Sar+ 和 Sar- 队列基线特征的鲜明对比。肌节性 HCM 通常在第四十年代出现（中位年龄 38.1 岁），而非肌节性 HCM 通常在中年期诊断（中位年龄 54.3 岁）。这种近 16 年的年龄差距表明肌节突变驱动心肌重塑的早期发生。
有趣的是，非肌节性人群显示高血压和肥胖等代谢综合征成分的患病率更高。这表明，在缺乏主要遗传驱动因素的情况下，环境和生活方式因素可能在 LVH 的表型表达中发挥更大的作用。此外，与 Sar- 对照组相比，Sar+ 患者较少出现左心室（LV）流出道阻塞，但女性比例较高，可能反映了遗传外显率或就医行为的差异。
临床轨迹和心律失常负担
在调整年龄后，肌节性 HCM 的生物侵袭性变得更加明显。Sar+ 患者经历的心血管并发症负担显著更高。年龄标准化发病率（ASI）比率显示，Sar+ 患者患房颤的风险高 28%，左心室收缩功能障碍（定义为 LVEF <50%）的风险高 31%，室性心律失常的风险高 37%。
这些发现表明，肌节突变的存在使心肌更容易发生电不稳定，并更快地进展为心力衰竭。虽然 Sar- 组并非“低风险”，但他们的并发症通常发生在晚年，且经常伴随与年龄相关的心血管衰退。
死亡动态和寿命损失
最近纵向分析中最深刻的发现之一是死亡分布。虽然两组之间的全因死亡率似乎相似（10.4% 对 9.4%），但死亡的时间和原因存在显著差异。Sar+ 患者死于较年轻年龄——平均比 Sar- 患者早 7.8 年。生存分析模型估计，44 至 85 岁之间，肌节性 HCM 患者因该疾病而失去约 3.5 年的生命。
此外，肌节性 HCM 与 HCM 相关死亡风险高 61%（HR 1.61）相关，包括突发性心脏死亡、心力衰竭相关死亡和中风。相比之下，非肌节性组的死亡更多受到非心脏原因或一般年龄相关并发症的影响，这表明 Sar+ 疾病是过早死亡的更强大独立驱动因素。
房颤作为疾病修饰因子的作用
房颤（AF）成为影响两种基因型疾病进展的最重要修饰因子。AF 的发展不仅仅是心房拉伸的标志，而是临床恶化的预兆。在 SHaRe 队列中，AF 与左心室收缩功能障碍风险增加 2.5 倍和室性心律失常风险增加 3 倍相关。
至关重要的是，观察到了基因型相互作用：AF 和左心室功能障碍对不良结果的影响在 Sar+ 患者中几乎是 Sar- 患者的两倍。这表明，对已经因肌节突变受损的心肌的“第二次打击”（如 AF）会导致临床状况急剧恶化，往往导致严重的心力衰竭或死亡。
专家评论
SHaRe 登记处的数据代表了我们如何进行 HCM 风险分层的范式转变。历史上，临床重点主要放在肥厚程度和是否存在阻塞上。我们现在理解，遗传底物是决定患者“生物钟”的根本因素。
对于临床医生而言，这些发现要求对 Sar+ 患者采取更加严格的监测策略，即使他们在 30 多岁和 40 多岁时看起来稳定。由于 Sar+ 患者对 AF 和收缩功能障碍的有害影响更为敏感，因此有充分的理由在早期采用心律控制策略，并可能降低植入 ICD 或高级心力衰竭治疗的门槛。
相反，对于非肌节性人群，肥胖和高血压的高患病率表明，积极管理代谢风险因素可能会减缓肥厚的进展或预防 AF 的发生。非肌节性 HCM 的发病机制可能是多基因或多因素的，这意味着生活方式的改变可能对这一群体的轨迹产生更大的影响，而不是单基因肌节突变患者。
结论
基因型是细化肥厚型心肌病预后的有力工具。肌节性 HCM 的特点是临床起病早、HCM 特异性并发症发生率高、寿命损失显著。非肌节性 HCM 虽然发病较晚，但与可调代谢因素的关系更为密切。未来的研究必须集中在是否特定基因型的疗法——如 mavacamten 或基因编辑技术——可以特异性地改变 Sar+ 疾病的侵袭性轨迹，以及是否可以通过强化风险因素管理减轻基因难以确定人群的疾病负担。
参考文献
- Vissing CR, Axelsson Raja A, Helms AS, et al. Differences in Disease Trajectory, Comorbidities, and Mortality in Sarcomeric and Nonsarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2024;149(10):[Online Ahead of Print]. PMID: 41800474.
- Ho CY, et al. Genotype and Outcomes in Phenotype-Positive Hypertrophic Cardiomyopathy: A SHaRe Predictors Study. Circulation. 2018;138(14):1387-1398. PMID: 29748186.
- Ommen SR, et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):e159-e240. PMID: 33217350.