Những điểm nổi bật
• Trong thử nghiệm lâm sàng FABULOUS pha 3 đa trung tâm (NCT04296370), fuzuloparib kết hợp với apatinib đã tạo ra thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 11,0 tháng so với 3,0 tháng với hóa trị do bác sĩ chọn ở bệnh nhân ung thư vú di căn HER2-negative có biến dị germline BRCA1/2 gây hại hoặc nghi ngờ gây hại.
• Fuzuloparib đơn độc cũng cải thiện PFS (6,7 tháng) so với hóa trị và phù hợp với các thử nghiệm PARP inhibitor trước đây trong nhóm bệnh nhân này.
• Tác dụng phụ dự đoán được cho từng loại thuốc: giảm bạch cầu và thiếu máu với PARP inhibitor, và tăng huyết áp với apatinib, một chất ức chế VEGFR2; liệu pháp kết hợp tăng cường tăng huyết áp và giảm bạch cầu nhưng có hồ sơ an toàn chấp nhận được trong tình trạng di căn.
Nền tảng — bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Biến dị germline BRCA1/2 (gBRCA) xác định một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư vú di căn HER2-negative nhạy cảm đặc biệt với các phương pháp nhắm mục tiêu tổn thương DNA do sự thiếu hụt sửa chữa tái tổ hợp đồng đẳng. PARP inhibitors (PARPi) đã chứng minh hiệu quả trong nhóm bệnh nhân này, cung cấp lợi ích PFS và triệu chứng có ý nghĩa so với hóa trị đơn chất trong các thử nghiệm ngẫu nhiên (ví dụ, olaparib và talazoparib).
Tuy nhiên, phản ứng bền vững vẫn bị hạn chế bởi kháng thuốc nguyên phát và kháng thuốc thứ phát, và có nhu cầu lâm sàng tiếp tục để làm sâu sắc và kéo dài phản ứng đồng thời duy trì tính dung nạp. Dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng sớm cho thấy rằng các tác nhân chống sinh mạch có thể điều chỉnh thiếu oxy và các con đường sửa chữa DNA của khối u để làm nhạy cảm khối u với ức chế PARP, cung cấp cơ sở lý luận cho các chiến lược kết hợp.
Thiết kế nghiên cứu — tổng quan về thử nghiệm FABULOUS
FABULOUS là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha 3 mở, đa trung tâm được thực hiện tại 40 địa điểm ở Trung Quốc (NCT04296370). Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn là phụ nữ từ 18 đến 75 tuổi mắc ung thư vú di căn HER2-negative và có biến dị germline BRCA1/2 gây hại hoặc nghi ngờ gây hại, ECOG 0–1. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1:1 để nhận:
- Fuzuloparib 100 mg uống hai lần mỗi ngày cộng với apatinib 500 mg uống một lần mỗi ngày (nhóm kết hợp).
- Fuzuloparib 150 mg uống hai lần mỗi ngày (nhóm đơn độc).
- Hóa trị do bác sĩ chọn: capecitabine (uống) hoặc vinorelbine (tiêm tĩnh mạch) theo liều lượng chuẩn (nhóm đối chứng).
Ngẫu nhiên hóa sử dụng hệ thống phản hồi web tập trung với ngẫu nhiên hóa theo khối, phân tầng theo số lượng các phác đồ hóa trị di căn trước đó, trạng thái thụ thể hormon, và tiếp xúc với bạch kim trước đó. Điểm cuối chính của phân tích giai đoạn được báo cáo là PFS được đánh giá bởi xem xét độc lập trung tâm mù (BICR). Phân tích hiệu quả được thực hiện theo nguyên tắc điều trị; phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.
Kết quả chính — hiệu quả
Từ ngày 12 tháng 10 năm 2020 đến ngày 13 tháng 12 năm 2023, 203 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đã được ngẫu nhiên hóa: fuzuloparib-apatinib (n=70), fuzuloparib (n=67), và hóa trị (n=66). Dân số chủ yếu là người Hán Trung Quốc (94%). Thời gian theo dõi trung bình tại thời điểm cắt ngang giai đoạn là 24,2 tháng.
Kết quả PFS chính (BICR):
- Fuzuloparib-apatinib: PFS trung bình 11,0 tháng (95% CI 8,4–13,1).
- Fuzuloparib đơn độc: PFS trung bình 6,7 tháng (95% CI 4,2–7,6).
- Hóa trị do bác sĩ chọn: PFS trung bình 3,0 tháng (95% CI 1,6–5,3).
Tỷ lệ nguy cơ so sánh (so với hóa trị):
- Fuzuloparib-apatinib so với hóa trị: HR 0,27 (95% CI 0,17–0,43); p một bên <0,0001.
- Fuzuloparib so với hóa trị: HR 0,49 (95% CI 0,32–0,75); p = 0,0004.
- Fuzuloparib-apatinib so với fuzuloparib: HR 0,60 (95% CI 0,40–0,91); p = 0,0079.
Các kết quả này không chỉ cho thấy fuzuloparib đơn độc cung cấp lợi ích PFS có ý nghĩa lâm sàng so với hóa trị ở bệnh nhân gBRCA—tương đương với các thử nghiệm ngẫu nhiên PARPi trước đây—mà còn cho thấy việc thêm apatinib vào fuzuloparib đã tạo ra cải thiện PFS bổ sung và có ý nghĩa thống kê.
So sánh với các thử nghiệm PARP inhibitor trước đây
Để so sánh, các thử nghiệm ngẫu nhiên quan trọng của PARP inhibitors trong ung thư vú di căn gBRCA đã cho thấy lợi ích PFS trung bình trong phạm vi tương tự: olaparib (OlympiAD; Robson et al., NEJM 2017) và talazoparib (EMBRACA; Litton et al., NEJM 2018) báo cáo PFS trung bình từ giữa một chữ số đến đầu hai chữ số (tháng) so với hóa trị. PFS 6,7 tháng của fuzuloparib đơn độc trong FABULOUS phù hợp với các kết quả đã được thiết lập, trong khi PFS 11,0 tháng của nhóm kết hợp đề xuất lợi ích bổ sung hoặc cộng hưởng từ ức chế VEGFR2 trong nhóm bệnh nhân này.
An toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn phù hợp với các tác dụng đã biết của lớp thuốc. Các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất liên quan đến điều trị (TRAEs) phổ biến nhất theo nhóm:
- Fuzuloparib-apatinib: giảm bạch cầu trung tính 13% (9/70), tăng huyết áp 13% (9/70).
- Fuzuloparib: thiếu máu 37% (25/67), giảm bạch cầu trung tính 21% (14/67).
- Hóa trị: giảm bạch cầu trung tính 24% (14/66), giảm bạch cầu 19% (11/66).
TRAEs nghiêm trọng xảy ra ở 13% (nhóm kết hợp), 18% (nhóm đơn độc), và 14% (nhóm hóa trị) bệnh nhân. Không có tử vong liên quan đến điều trị trong nhóm kết hợp hoặc hóa trị; một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị (sốc nhiễm khuẩn) xảy ra trong nhóm fuzuloparib.
Nhóm kết hợp dự đoán sẽ tăng tỷ lệ tăng huyết áp—một tác dụng trên đích của ức chế VEGFR2—trong khi các rối loạn huyết học liên quan đến PARP inhibitor vẫn là độc tính huyết học chủ yếu trong cả hai nhóm PARPi. Tổng thể, hồ sơ an toàn có vẻ có thể quản lý được với giám sát và chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn, nhưng tăng huyết áp và độc tính huyết học cần được quản lý chủ động khi kết hợp hai tác nhân.
Bình luận chuyên gia — diễn giải, điểm mạnh và hạn chế
Khả năng sinh học: Có một cơ sở lý luận cơ học thuyết phục cho việc kết hợp ức chế PARP với ức chế đường dẫn truyền VEGF/VEGFR. Điều trị chống sinh mạch có thể làm trầm trọng thêm thiếu oxy khối u và điều chỉnh biểu hiện của các gen tái tổ hợp đồng đẳng, có thể tăng cường sự phụ thuộc của khối u vào sửa chữa PARP-mediared và tăng cường độ nhạy cảm với ức chế PARP. Kết quả của FABULOUS cung cấp bằng chứng lâm sàng rằng chiến lược này có thể chuyển thành kiểm soát bệnh tốt hơn trong ung thư vú di căn gBRCA.
Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm thiết kế ngẫu nhiên pha 3, PFS được đánh giá bởi BICR để giảm thiểu thiên lệch mở nhãn, và ngẫu nhiên hóa phân tầng cho các yếu tố tiên lượng liên quan. Lợi ích được quan sát có ý nghĩa lâm sàng: gần gấp ba lần PFS trung bình cho nhóm kết hợp so với hóa trị và lợi ích tăng dần đáng kể so với fuzuloparib đơn độc.
Hạn chế quan trọng và câu hỏi chưa được trả lời:
- Dân số và khả năng tổng quát: 94% người tham gia là người Hán Trung Quốc; những kết quả này cần được xác nhận trong các dân số đa dạng hơn để đảm bảo tính áp dụng toàn cầu.
- Độ chín của dữ liệu: đây là phân tích giai đoạn; dữ liệu sống còn tổng thể (OS), thời gian đáp ứng, và an toàn dài hạn chưa chín muồi. Lợi ích OS không được đảm bảo mặc dù có lợi ích PFS mạnh mẽ, và việc chuyển đổi hoặc các liệu pháp sau đó có thể gây nhiễu kết quả sống còn.
- Chất lượng cuộc sống (QoL): dữ liệu về kết quả do bệnh nhân báo cáo và QoL chưa được báo cáo ở đây; đây là những yếu tố quan trọng do độc tính tiềm ẩn tăng lên với liệu pháp kết hợp.
- Tính chi tiết của dấu ấn sinh học: cần phân tích phụ nhóm thêm (BRCA1 vs BRCA2, tiếp xúc bạch kim trước đó, điểm thiếu hụt tái tổ hợp đồng đẳng, trạng thái PD-L1, các liệu pháp trước đó) để xác định bệnh nhân nào thu được lợi ích tăng dần lớn nhất từ liệu pháp kết hợp.
- Bối cảnh so sánh: thử nghiệm so sánh với hóa trị do bác sĩ chọn, không phải với các kết hợp hướng đích khác hoặc các tác nhân mới; các so sánh trực tiếp hoặc bao gồm trong các hướng dẫn điều trị sẽ yêu cầu thêm dữ liệu.
Ý nghĩa lâm sàng và các bước tiếp theo
Các kết quả giai đoạn của FABULOUS hỗ trợ fuzuloparib như một PARP inhibitor hoạt động trong ung thư vú di căn HER2-negative mang biến dị gBRCA, với hiệu quả phù hợp với các PARPi đã được phê duyệt. Quan trọng, sự kết hợp của fuzuloparib cộng với apatinib đã tạo ra lợi ích PFS lớn hơn so với PARPi đơn độc, gợi ý rằng ức chế VEGFR2 có thể tăng cường hoạt động của PARP inhibitor trong nhóm bệnh nhân được chọn theo phân tử này.
Trước khi áp dụng thường xuyên, các bác sĩ và hội đồng hướng dẫn có thể yêu cầu:
- Các kết quả hiệu quả cuối cùng bao gồm OS, thời gian đến lần tiến triển thứ hai, và độ bền của đáp ứng.
- Dữ liệu an toàn toàn diện và QoL để cân nhắc lợi ích PFS với gánh nặng độc tính tăng lên.
- Phân tích phụ nhóm và dấu ấn sinh học để xác định bệnh nhân có khả năng thu được lợi ích tăng dần lớn nhất từ liệu pháp kết hợp.
- Xác nhận bên ngoài trong các nhóm địa lý và dân tộc đa dạng hơn và, lý tưởng nhất, các nghiên cứu so sánh trực tiếp với các lựa chọn hướng đích tiêu chuẩn khác.
Trong các bối cảnh mà fuzuloparib và apatinib có sẵn và được phê duyệt, sự kết hợp có thể được xem xét cho bệnh nhân ung thư vú di căn HER2-negative mang biến dị gBRCA sau khi thảo luận thông tin về lợi ích và rủi ro mong đợi, đặc biệt là nơi việc kéo dài kiểm soát bệnh là ưu tiên điều trị chính.
Kết luận
Phân tích giai đoạn của FABULOUS pha 3 cho thấy fuzuloparib, cả đơn độc và kết hợp với apatinib, đều đáng kể kéo dài PFS so với hóa trị do bác sĩ chọn trong bệnh nhân ung thư vú di căn HER2-negative mang biến dị germline BRCA1/2. Việc thêm apatinib đã tạo ra lợi ích PFS tăng dần hơn so với ức chế PARP đơn độc, ủng hộ giả thuyết rằng điều trị chống sinh mạch có thể tăng cường hiệu quả của ức chế PARP. Dữ liệu OS cuối cùng, QoL, và an toàn dài hạn, cũng như phân tích dấu ấn sinh học phụ nhóm, sẽ cần thiết để xác định vai trò lâm sàng cụ thể của sự kết hợp này và hướng dẫn lựa chọn bệnh nhân.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Quỹ tài trợ: Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals, Quỹ Khoa học Tự nhiên Trung Quốc, Chương trình Nghiên cứu và Phát triển Quy mô Quốc gia Trung Quốc, Sở Khoa học Công nghệ Quảng Đông, Chương trình Khoa học Công nghệ Quảng Châu, Sở Khoa học Công nghệ Quảng Châu, và Chương trình Đưa Nhập Đổi Mới và Khởi Nghiệp Quảng Đông.
Identifier ClinicalTrials.gov: NCT04296370.
Tài liệu tham khảo
1. Li H, Liu J, Ouyang Q, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1563-1574. doi:10.1016/S1470-2045(25)00523-6.
2. Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533. (OlympiAD)
3. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763. (EMBRACA)
Ghi chú của tác giả
Bài viết này là một diễn giải dựa trên bằng chứng và phê bình của kết quả giai đoạn FABULOUS dành cho các bác sĩ và nhà nghiên cứu; nó tổng hợp dữ liệu thử nghiệm và đặt kết quả trong bối cảnh bằng chứng hiện tại của PARP inhibitor. Các bác sĩ nên áp dụng kết quả trong bối cảnh sẵn có của thuốc, trạng thái phê duyệt, và các yếu tố cá nhân của bệnh nhân.