Giới thiệu và bối cảnh
Bệnh cơ tim phì đại (DCM) là nguyên nhân phổ biến gây suy tim và tử vong đột ngột, được đặc trưng bởi sự giãn rộng thất trái (LV) và giảm chức năng co thắt (LV ejection fraction <50%) không giải thích được bằng tình trạng tải bất thường hoặc bệnh động mạch vành. Sự tập trung trong gia đình là phổ biến: nguyên nhân di truyền được xác định ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân, và việc phát hiện sớm bệnh hoặc nguy cơ ở người thân có thể thay đổi cách quản lý và kết quả.
Sự đồng thuận lâm sàng năm 2025 “Chăm sóc lâm sàng cho thành viên gia đình của bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại” (Verdonschot et al., Eur Heart J. 2025) tổng hợp bằng chứng đương đại và ý kiến chuyên gia để cung cấp khung công việc thực tế cho việc đánh giá và quản lý thành viên gia đình sau khi xác định bệnh nhân chính (proband) mắc DCM. Hướng dẫn ngắn này tóm tắt các khuyến nghị cốt lõi của sự đồng thuận, giải thích lý do phát hành tuyên bố, nhấn mạnh các hành động thực tế cho bác sĩ, và đưa ra một ví dụ minh họa về bệnh nhân.
Tại sao sự đồng thuận này quan trọng bây giờ
– Công nghệ xét nghiệm gen, nỗ lực xác minh gen, và khung giải thích biến dị đã trưởng thành (ClinGen, Gene Curation Coalition, ACMG/AMP standards), cho phép xác định đáng tin cậy hơn các biến dị gây bệnh thực sự gây DCM.
– Nhận thức ngày càng tăng rằng nhiều người thân có biểu hiện âm tính nhưng dương tính với gen—and có thể hưởng lợi từ giám sát có mục tiêu—đã vượt qua các đường lối lâm sàng nhất quán.
– Dữ liệu can thiệp sớm mới và lựa chọn kế hoạch gia đình mở rộng khiến việc phân loại nguy cơ chính xác trở nên liên quan lâm sàng hơn.
Sự đồng thuận này nhằm (1) chuẩn hóa cách bác sĩ ước tính nguy cơ trước của thành viên gia đình, (2) làm rõ thời điểm và cách thức đề xuất xét nghiệm gen và sàng lọc tim, và (3) đề xuất các chiến lược theo dõi thực tế tích hợp gen và biểu hiện.
Những điểm nổi bật của hướng dẫn mới
Chủ đề chính và những điều cần ghi nhớ
– Đề xuất xét nghiệm gen cho mọi bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán DCM (giúp xét nghiệm theo chuỗi và làm rõ nguy cơ cho người thân).
– Phương pháp ba giai đoạn đơn giản hóa việc ước tính nguy cơ trước cho người thân: (1) xác định tình trạng gen của bệnh nhân chính; (2) xác định tình trạng gen của người thân; (3) xác định xem bệnh có phải là gia đình hay không khi dữ liệu gen vắng mặt hoặc không chắc chắn.
– Đề xuất xét nghiệm gen có mục tiêu (theo chuỗi) cho người thân bậc nhất khi phát hiện biến dị gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh (P/LP) ở bệnh nhân chính; tư vấn di truyền trước và sau xét nghiệm là cần thiết.
– Biến dị không xác định ý nghĩa (VUS) không nên kích hoạt xét nghiệm dự đoán thông thường cho người thân không có triệu chứng; nghiên cứu phân lập có thể có giá trị nhưng thường bị giới hạn bởi kích thước gia đình và phải được phối hợp với phòng xét nghiệm chẩn đoán.
– Đề xuất sàng lọc tim (lịch sử, ECG, siêu âm tim; xem xét CMR và theo dõi nhịp tim di động) cho tất cả người thân bậc nhất, nhưng cường độ và tần suất nên được cá nhân hóa dựa trên thông tin gen và lâm sàng kết hợp.
Fig 1. Characterizing the genetic status of a family with dilated cardiomyopathy. The dashed line at the variant of unknown significance indicates that after cardiac screening and segregation, the variant of unknown significance could be reclassified towards (likely) pathogenic. The dashed line at refrain indicates that family members that refrain from genetic testing for the familial variant should be considered as genotype-positive family members until they are tested for the familial variant. The box with the solid line contains family members with a (mild) phenotype whose follow-up will deviate from unaffected family members, as they will be followed based on their phenotype. The box with the dashed line indicates risk categories of family member without phenotype; see Figure 2 for the follow-up of these individuals. *If the proband has a variant of unknown significance or the genotype is unknown, cardiac screening of the first-degree family members is advised before potential genetic testing. When a (minor) phenotype is detected (Table 1), genetic testing of the affected family member can be considered. **Definition of familial disease: two or more individuals (first- or second-degree family members) in a single family who are diagnosed with dilated cardiomyopathy, or a proband with dilated cardiomyopathy and a first-degree family member with autopsy-proven dilated cardiomyopathy or sudden death below the age of 50 years
Công cụ lâm sàng quan trọng được nhấn mạnh
– Xác nhận rằng bất kỳ biến dị P/LP nào được báo cáo ở bệnh nhân chính đều nằm trong gen có bằng chứng mạnh mẽ về mối quan hệ gen-bệnh (sử dụng nguồn tài nguyên ClinGen / Gene Curation Coalition).
– Sử dụng sự hiện diện/mất mát của biến dị P/LP gia đình cộng với tình trạng biểu hiện để phân loại người thân vào các nhóm hướng dẫn tần suất theo dõi và các xét nghiệm bổ sung.
– Nhận biết và theo dõi các bất thường nhỏ, không chẩn đoán (ví dụ, bệnh dẫn truyền mới, tăng cường muộn không do thiếu máu muộn, giãn nhẹ thất trái hoặc EF biên giới), có thể đại diện cho bệnh sớm.
Các khuyến nghị và thay đổi quan trọng
Những gì mới hoặc được củng cố so với hướng dẫn trước đó
– Nhấn mạnh mạnh mẽ hơn về việc xác minh gen: không phải tất cả các gen trước đây được liên kết với DCM đều có bằng chứng tương đương. Sự đồng thuận rõ ràng đề xuất xác minh tính hợp lệ của mối quan hệ gen-bệnh (ClinGen/Gene Curation Coalition) trước khi hành động dựa trên biến dị.
– Cách tiếp cận vận hành rõ ràng hơn đối với VUS: không khuyến khích xét nghiệm dự đoán thông thường cho người thân không có triệu chứng dựa trên VUS; thay vào đó, tập trung vào xét nghiệm dựa trên biểu hiện và phân tích phân lập có hệ thống nếu hữu ích.
– Cấu trúc đánh giá rủi ro ba giai đoạn chính thức (tình trạng gen của bệnh nhân chính → tình trạng gen của người thân → biểu hiện gia đình) để đưa ra quyết định tiếp theo và cá nhân hóa việc theo dõi.
– Tích hợp hình ảnh tim (bao gồm CMR) và kết quả ECG với gen để tinh chỉnh rủi ro và cá nhân hóa cường độ sàng lọc.
Fig 2. Screening and long-term follow-up of family members based on their a priori risk to develop dilated cardiomyopathy. Clinical screening is indicated for every first-degree family member of a patient with dilated cardiomyopathy according to the 2023 European Society of Cardiology guidelines on the management of cardiomyopathies1. ^Consider termination of periodic screening at the age of 50 years based on clinical information of the proband (e.g. presence of other non-ischaemic aetiologies of dilated cardiomyopathy and age of diagnosis in proband) in an individual with normal cardiac investigations.
Bằng chứng thúc đẩy các cập nhật này
– Hiệu quả chẩn đoán phân tử trong DCM đã khác nhau qua các bảng và thời gian; danh sách gen được xác minh tốt hơn và việc giải thích biến dị nhất quán đã giảm thiểu việc gán nguyên nhân sai.
– Dữ liệu cho thấy nhiều người thân dương tính với gen vẫn âm tính với biểu hiện trong nhiều năm nhưng vẫn mang nguy cơ suốt đời cao, hỗ trợ giám sát có mục tiêu thay vì cách tiếp cận một kích thước phù hợp với tất cả.
Khuyến nghị theo chủ đề
Tiêu chí chẩn đoán (định nghĩa đồng thuận)
– DCM: giãn rộng thất trái (chiều dài hoặc thể tích > 2 điểm chuẩn trên mức trung bình dân số được hiệu chỉnh theo kích thước cơ thể/giới tính/tuổi) cộng với rối loạn chức năng co thắt (LVEF < 50%), không giải thích được bằng tình trạng tải bất thường hoặc bệnh động mạch vành (Verdonschot et al., 2025).
Xét nghiệm gen của bệnh nhân chính
– Đề xuất xét nghiệm gen toàn diện cho tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn DCM (điều này giúp xét nghiệm theo chuỗi và phân loại rủi ro gia đình).
– Khi tìm thấy biến dị P/LP, xác nhận rằng gen có tính hợp lệ lâm sàng chấp nhận được cho DCM bằng cách sử dụng nguồn tài nguyên được xác minh (ClinGen; thegencc.org).
– Nếu không thực hiện xét nghiệm hoặc kết quả âm tính, ghi lại điều này và tiếp tục sàng lọc lâm sàng kỹ lưỡng cho gia đình; vắng mặt biến dị được xác định không loại trừ bệnh gia đình.
Chiến lược xét nghiệm gia đình (theo chuỗi)
– Nếu bệnh nhân chính mang biến dị P/LP trong gen có liên kết bệnh đã được thiết lập: đề xuất xét nghiệm dự đoán có mục tiêu cho người thân bậc nhất sau tư vấn di truyền trước xét nghiệm. Thảo luận về ý nghĩa đối với giám sát, nguy cơ sinh sản, và xét nghiệm theo chuỗi cho trẻ em.
– Nếu kết quả của bệnh nhân chính là âm tính về gen hoặc VUS được xác định: không đề xuất xét nghiệm dự đoán cho người thân không có triệu chứng dựa chỉ trên VUS. Nếu thành viên gia đình bị DCM, xem xét xét nghiệm toàn bộ bảng (bao gồm các gen có bằng chứng mạnh) cho thành viên bị ảnh hưởng đó để xác định biến dị có thể hành động.
– Sử dụng nghiên cứu phân lập của VUS chỉ như một phần của nỗ lực hệ thống với phòng xét nghiệm chẩn đoán; nhận thức rằng việc tái phân loại có ý nghĩa thường cần nhiều lần thông tin.
Sàng lọc tim cho người thân
– Sàng lọc cơ bản cho người thân bậc nhất (bất kể tình trạng gen): lịch sử tập trung, khám lâm sàng, ECG 12 đạo, và siêu âm tim qua thành ngực. Xem xét theo dõi nhịp tim di động (ví dụ, Holter 24–48 giờ) và CMR khi có sẵn và được chỉ định lâm sàng.
– Cá nhân hóa tần suất theo dõi dựa trên nguy cơ trước:
– Người thân dương tính với gen, âm tính với biểu hiện: giám sát cường độ cao hơn (thường là đánh giá lâm sàng, ECG, và siêu âm tim định kỳ — đối với nhiều trung tâm mỗi 1–3 năm; xem xét theo dõi sớm hơn hoặc thường xuyên hơn nếu có bất thường nhỏ hoặc loạn nhịp xuất hiện). CMR nên được xem xét cho đánh giá cơ bản hoặc nếu siêu âm tim/ECG bất thường.
– Người thân âm tính với gen trong gia đình có biến dị P/LP gia đình: nếu xét nghiệm chứng minh âm tính cho biến dị gia đình, giám sát tim thông thường ngoài sàng lọc dân số thường không cần thiết, nhưng bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng mới.
– Bệnh nhân chính không có biến dị P/LP được xác định: nếu tiền sử gia đình đáp ứng tiêu chuẩn cho bệnh gia đình (hai hoặc nhiều thành viên bị DCM, hoặc DCM ở bệnh nhân chính cộng với tử vong đột ngột 200 ms), gánh nặng ventricular ectopy không giải thích được (>100 PVCs/giờ), rung thất không kéo dài, rung nhĩ/nhĩ, điện thế thấp ở chi, đảo ngược sóng T trong ≥2 đạo liền kề.
– Hình ảnh: rối loạn vận động đoạn LV (không giải thích được bằng dẫn truyền), giãn rộng LV (>2 SD cho BSA/giới tính), giảm nhẹ EF, tăng cường muộn không do thiếu máu trên CMR.
Tư vấn di truyền
– Tư vấn di truyền trước và sau xét nghiệm bởi nhân viên được đào tạo được đề xuất cho tất cả người thân cân nhắc xét nghiệm dự đoán. Tư vấn nên bao gồm các kết quả tiềm năng, ý nghĩa đối với bảo hiểm và việc làm nếu có, các lựa chọn sinh sản (ví dụ, xét nghiệm di truyền tiền sản hoặc tiền cấy ghép), và tác động tâm lý-xã hội.
Dân số đặc biệt và xem xét
– Trẻ em và thanh thiếu niên: sự đồng thuận nhấn mạnh nhu cầu hợp tác giữa tim mạch nhi khoa/vi sinh học. Nếu biến dị P/LP gia đình được biết, thảo luận về thời điểm xét nghiệm và theo dõi riêng biệt (tuổi khởi phát trong gia đình, khả năng thâm nhập, và xem xét tâm lý). Khi xét nghiệm bị hoãn, theo dõi lâm sàng vẫn quan trọng.
– Bệnh nhân chính đã mất: tư vấn cho các thành viên gần gũi (bao gồm người thân bậc hai) và xem xét xét nghiệm gen của mô được lưu trữ nếu có; khi không thể, đánh giá lâm sàng cho người thân và xem xét xét nghiệm bảng rộng hơn cho bất kỳ thành viên bị ảnh hưởng.
Theo dõi, đánh giá lại và quản lý dữ liệu
– Phân loại lại VUS: khuyến khích chăm sóc tại các trung tâm có quy trình tái diễn giải VUS và giao tiếp với gia đình khi phân loại lại.
– Bảo quản hồ sơ gia đình và phả hệ đã được xác minh; liên lạc lại với gia đình khi có dữ liệu gen-biểu hiện mới hoặc phân loại lại.
Bình luận và nhận xét của chuyên gia
Quan điểm của ủy ban
– Ban chuyên gia nhấn mạnh tính thực tế: dữ liệu gen rất mạnh mẽ nhưng phải được diễn giải trong bối cảnh lâm sàng-di truyền. Đánh giá ba giai đoạn từng bước cung cấp cách tiếp cận có cấu trúc để tích hợp thông tin đa dạng.
– Nhóm nhấn mạnh việc xác minh gen: gán nguyên nhân sai cho các gen chưa được xác minh kỹ lưỡng có thể dẫn đến lo lắng không cần thiết và can thiệp không phù hợp.
Tranh cãi và các lĩnh vực nghiên cứu đang diễn ra
– Khoảng cách theo dõi tối ưu và vai trò của CMR thông thường trong người thân dương tính với gen không có triệu chứng vẫn còn tranh cãi; sự đồng thuận ủng hộ các cách tiếp cận cá nhân hóa trong khi lưu ý rằng nghiên cứu đang diễn ra.
– Giá trị lâm sàng của các liệu pháp sớm cho người thân dương tính với gen, âm tính với biểu hiện là một lĩnh vực mới nổi. Thử nghiệm kiểm tra liệu liệu pháp sớm suy tim có thể làm chậm hoặc ngăn ngừa sự xuất hiện của biểu hiện là cần thiết.
Xu hướng tương lai
– Các mô hình rủi ro đa gen và môi trường tốt hơn có thể tinh chỉnh thêm những người thân cần theo dõi chặt chẽ hơn.
– Xét nghiệm định mức dân số mở rộng và cơ sở dữ liệu biến dị cải tiến sẽ giảm tỷ lệ VUS và tinh chỉnh ước tính khả năng thâm nhập.
Ý nghĩa thực tế
Cách bác sĩ áp dụng sự đồng thuận ngay hôm nay
– Đảm bảo xét nghiệm gen được đề xuất cho tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn DCM và ghi rõ kết quả trong hồ sơ y tế và phả hệ.
– Nếu tìm thấy biến dị P/LP, sắp xếp tư vấn di truyền trước xét nghiệm và đề xuất xét nghiệm dự đoán có mục tiêu cho người thân bậc nhất, với sàng lọc tim được phối hợp.
– Nếu VUS được báo cáo, tránh xét nghiệm theo chuỗi cho người thân không có triệu chứng chỉ dựa trên VUS và tìm hướng dẫn của phòng xét nghiệm về giá trị tiềm năng của nghiên cứu phân lập gia đình.
– Thực hiện kế hoạch theo dõi có cấu trúc tích hợp gen và biểu hiện: thăm khám và hình ảnh thường xuyên hơn cho người thân dương tính với gen; an ủi và giải phóng khỏi giám sát cường độ cao khi người thân âm tính với biến dị P/LP gia đình.
– Phát triển các đường lối địa phương để đánh giá lại VUS và liên lạc lại với gia đình khi phân loại biến dị thay đổi.
Ví dụ minh họa thực tế
John là một người đàn ông 42 tuổi vừa được nhập viện và chẩn đoán mắc DCM không do thiếu máu (LVEF 35%). Xét nghiệm gen xác định một biến dị cắt đứt TTN có khả năng gây bệnh trong khu vực DCM liên quan được xác minh kỹ lưỡng. Anh được giới thiệu đến tư vấn di truyền và đồng ý cho ba người con trưởng thành của mình được đề xuất xét nghiệm có mục tiêu. Hai người con âm tính với biến dị gia đình và được an ủi; chăm sóc sức khỏe thông thường tiếp tục. Con gái thứ ba (18 tuổi) dương tính với gen nhưng không có triệu chứng. Cô ấy trải qua ECG cơ bản, siêu âm tim và Holter 24 giờ: tất cả bình thường. Đội ngũ đa ngành khuyên theo dõi với đánh giá lâm sàng hàng năm, ECG và siêu âm tim, cùng xem xét CMR nếu có bất thường xuất hiện. Cô ấy nhận được tư vấn về ý nghĩa sinh sản và tùy chọn thông báo cho bạn đời/người con tương lai. Cách tiếp cận này tuân theo sự đồng thuận: xét nghiệm theo chuỗi có mục tiêu, sàng lọc dựa trên biểu hiện, và theo dõi cá nhân hóa.
Tài liệu tham khảo
1. Verdonschot JAJ, Kaski JP, Asselbergs FW, Behr ER, Charron P, Dawson D, Haugaa KH, Kuchynka P, Lopes LR, Mazzanti A, et al. Chăm sóc lâm sàng cho thành viên gia đình của bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại. Eur Heart J. 2025 Nov 14;46(43):4569-4582. doi:10.1093/eurheartj/ehaf571 . PMID: 40902100 ; PMCID: PMC12614981 .2. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, et al. Tiêu chuẩn và hướng dẫn diễn giải các biến dị trình tự: khuyến nghị đồng thuận chung của Học viện Di truyền Y khoa Hoa Kỳ và Hiệp hội Sinh học Phân tử. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30 .3. Clinical Genome Resource (ClinGen). Khung xác minh tính hợp lệ lâm sàng. https://clinicalgenome.org (truy cập 2025).4. Gene Curation Coalition (GenCC). https://thegencc.org (truy cập 2025).5. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, Flachskampf FA, Foster E, Goldstein SA, Kuznetsova T, et al. Khuyến nghị về định lượng buồng tim bằng siêu âm tim ở người lớn: cập nhật từ Hiệp hội Siêu âm Tim Mỹ và Hiệp hội Hình ảnh Tim mạch châu Âu. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015 Mar;16(3):233-71. doi:10.1093/ehjci/jev014 .
(Các nguồn hướng dẫn khác được tham chiếu trong sự đồng thuận bao gồm Hướng dẫn Quản lý Bệnh cơ tim của ESC năm 2023; bác sĩ nên tham khảo hướng dẫn của ESC và khuyến nghị địa phương cho các chỉ thị cụ thể theo khu vực.)