Eribulin chứng minh hiệu quả lâm sàng trong angiosarcoma di căn và epithelioid hemangioendothelioma đã điều trị bằng taxan

Tổng quan

Eribulin đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 17% trong angiosarcoma di căn và 33% trong epithelioid hemangioendothelioma (EHE).

Các hoạt động lâm sàng được quan sát ở một nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần, với 85% bệnh nhân đã từng sử dụng liệu pháp dựa trên taxan.

Một số bệnh nhân có tỷ lệ Thời gian đến tiến triển (TTP) lớn hơn 1.3, cho thấy khả năng kiểm soát bệnh tốt hơn so với liệu pháp trước đó.

Giới thiệu: Thách thức của các loại sarcoma mạch máu hiếm gặp

Các loại sarcoma mạch máu, bao gồm angiosarcoma và epithelioid hemangioendothelioma (EHE), đại diện cho một nhóm các bệnh ác tính hiếm gặp và đa dạng xuất phát từ tế bào nội mô mạch máu hoặc tế bào bạch huyết. Angiosarcoma nổi tiếng vì quá trình lâm sàng hung hãn, tỷ lệ tái phát cao và tiên lượng tổng thể kém. Mặc dù taxan (như paclitaxel) và anthracycline được coi là liệu pháp tiêu chuẩn đầu tiên, nhiều bệnh nhân cuối cùng phát triển kháng thuốc, khiến ít có lựa chọn dựa trên bằng chứng cho các liệu pháp tiếp theo. EHE, mặc dù thường chậm tiến hơn angiosarcoma, vẫn khó đoán và có thể diễn biến hung hãn trong tình trạng di căn, không có tiêu chuẩn chăm sóc toàn cầu cho liệu pháp hệ thống.

Do tế bào nội mô mạch máu phụ thuộc rất nhiều vào động lực học của vi ống để di chuyển và hình thành ống, các chất ức chế vi ống đã trở thành trọng tâm của sự quan tâm điều trị trong thời gian dài. Tuy nhiên, khi bệnh nhân tiến triển sau khi sử dụng taxan, các con đường sinh học điều chỉnh kháng thuốc thường hạn chế hiệu quả của các chất ức chế tubulin truyền thống khác. Điều này tạo ra nhu cầu cấp bách về các chất mới có thể vượt qua các cơ chế kháng thuốc này.

Lý thuyết dược lý: Cơ chế độc đáo của Eribulin

Eribulin mesylate là một dẫn xuất tổng hợp của halichondrin B, một sản phẩm tự nhiên tách chiết từ bọt biển biển Halichondria okadai. Khác với taxan, vốn ổn định vi ống, eribulin là một chất ức chế động lực học vi ống với cơ chế tác động riêng biệt. Nó gắn kết đặc hiệu vào các vị trí có độ kết dính cao ở đầu dương của vi ống, ức chế giai đoạn tăng trưởng mà không ảnh hưởng đến giai đoạn co ngắn. Điều này dẫn đến việc cô lập tubulin vào các cụm không hiệu quả, gây ra sự chặn mitosis không thể đảo ngược ở giai đoạn G2-M và sau đó là apoptosis.

Ngoài các tác động chống mitosis, eribulin còn thể hiện các hoạt động không liên quan đến mitosis, bao gồm tái cấu trúc mạch máu và đảo ngược quá trình chuyển đổi từ biểu mô sang mesenchyme (EMT). Trong các khối u mạch máu, các tác động phụ này có thể đặc biệt quan trọng, có thể cải thiện tuần hoàn khối u hoặc thay đổi môi trường vi mô của khối u để ngăn chặn sự lan rộng di căn. Cơ chế kép này cung cấp nền tảng khoa học để thử nghiệm eribulin trong angiosarcoma và EHE.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Nghiên cứu này là một phân tích tổng hợp của hai thử nghiệm giai đoạn 2 song song được thực hiện để đánh giá hiệu quả và an toàn của eribulin ở bệnh nhân mắc angiosarcoma hoặc EHE di căn hoặc tái phát. Người tham gia phải từ 18 tuổi trở lên và có bệnh đã được xác nhận qua mô học. Liệu pháp bao gồm việc tiêm eribulin tĩnh mạch với liều 1.4 mg/m2 vào ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày.

Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), an toàn và tỷ lệ Thời gian đến tiến triển (TTP). Tỷ lệ TTP (TTP2/TTP1) so sánh thời gian kiểm soát bệnh trên eribulin (TTP2) với thời gian kiểm soát trên liệu pháp ngay trước đó (TTP1). Một tỷ lệ >1.3 thường được coi là dấu hiệu của hoạt động thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các thử nghiệm sarcoma giai đoạn sau.

Kết quả: Hoạt động lâm sàng trong angiosarcoma

Tổng cộng 23 bệnh nhân mắc angiosarcoma di căn được đánh giá. Nhóm này được đặc trưng bởi việc điều trị trước đó đáng kể, với 85% đã tiếp xúc với taxan. Dù vậy, eribulin vẫn thể hiện hoạt động đáng kể. ORR trong nhóm angiosarcoma là 17%. Ngoài ra, 26% bệnh nhân (6 trong 23) đạt tình trạng ổn định bệnh (SD) kéo dài hơn 6 tháng. Những kết quả này đặc biệt có ý nghĩa khi angiosarcoma kháng taxan thường có tiên lượng rất kém và ít đáp ứng với các chất hóa trị tiếp theo.

Sự bền vững của đáp ứng ở một số bệnh nhân cho thấy eribulin có thể không chia sẻ kháng chéo hoàn toàn với taxan, có thể do vị trí gắn kết độc đáo của nó trên protein tubulin. Điều này làm cho nó trở thành một ứng cử viên khả thi cho liệu pháp thứ hai hoặc thứ ba ở bệnh nhân đã cạn kiệt các lựa chọn tiêu chuẩn.

Kết quả: Hiệu quả trong epithelioid hemangioendothelioma (EHE)

Nhóm EHE bao gồm 6 bệnh nhân. Mặc dù kích thước mẫu nhỏ—phản ánh sự hiếm gặp cực kỳ của bệnh—nhưng kết quả vẫn đáng khích lệ. ORR là 33% (2 trong 6 bệnh nhân). Đáng chú ý, 2 trong 6 bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng eribulin hơn 12 tháng, cho thấy một số bệnh nhân EHE có thể hưởng lợi lâu dài từ chất ức chế vi ống này. Do thiếu các liệu pháp hệ thống được thiết lập cho EHE, những dữ liệu này cung cấp tín hiệu để tiếp tục nghiên cứu quy mô lớn hơn, có thể là các thử nghiệm hợp tác quốc tế.

An toàn và khả năng dung nạp

Hồ sơ an toàn của eribulin trong nghiên cứu này nhất quán với hồ sơ độc tính đã biết của nó trong các chỉ định khác, như ung thư vú và liposarcoma. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm giảm bạch cầu trung tính, mệt mỏi và thần kinh ngoại vi. Hầu hết các độc tính đều có thể quản lý được bằng cách hoãn hoặc giảm liều. Không có tín hiệu an toàn mới hoặc bất ngờ nào được phát hiện, xác nhận rằng lịch dùng 1.4 mg/m2 là có thể dung nạp đối với bệnh nhân mắc sarcoma mạch máu, ngay cả những người có thể bị suy yếu do các liệu pháp hóa trị trước đó.

Bình luận chuyên gia: Đặt kết quả vào bối cảnh

Kết quả của nghiên cứu giai đoạn 2 này là một bổ sung quan trọng cho cơ sở bằng chứng hạn chế trong việc quản lý sarcoma mạch máu di căn. Việc quan sát thấy tỷ lệ TTP2/TTP1 >1.3 ở năm bệnh nhân đặc biệt thuyết phục. Trong bối cảnh bệnh di căn tiến triển, nơi các liệu pháp tiếp theo thường mang lại thời gian kiểm soát ngắn hơn so với liệu pháp trước đó, bất kỳ chất nào có thể kéo dài thời gian đến tiến triển hơn so với liệu pháp trước đều thu hút sự quan tâm của các bác sĩ lâm sàng.

Tuy nhiên, nghiên cứu có những hạn chế, chủ yếu là kích thước mẫu nhỏ và thiết kế đơn nhánh. Mặc dù ORR hứa hẹn, nhưng các sarcoma mạch máu nổi tiếng vì sự đa dạng của chúng. Ví dụ, angiosarcoma da thường diễn biến khác so với angiosarcoma nội tạng hoặc do bức xạ. Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích xác định các dấu hiệu sinh học của đáp ứng, có thể tập trung vào các yếu tố di truyền của các khối u này, như sự khuếch đại MYC trong các trường hợp do bức xạ hoặc sự kết hợp WWTR1-CAMTA1 trong EHE, để chọn lựa bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ eribulin.

Kết luận

Tóm lại, eribulin thể hiện hoạt động lâm sàng có ý nghĩa và hồ sơ an toàn có thể quản lý ở bệnh nhân mắc angiosarcoma và EHE di căn. Hiệu quả của nó ở bệnh nhân đã điều trị bằng taxan nổi bật tiềm năng của nó như một lựa chọn điều trị không kháng chéo. Mặc dù cần các nghiên cứu xác nhận quy mô lớn hơn, những kết quả này hỗ trợ việc sử dụng eribulin trong các trường hợp cứu chữa cho các loại sarcoma mạch máu khó khăn này.

Tài liệu tham khảo

Cote GM, Aberoumand M, Choy E, et al. A Phase 2 Study of the Eribulin in Patients with Metastatic Angiosarcoma and Epithelioid Hemangioendothelioma (EHE). Clin Cancer Res. 2026 Jan 2. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3362. PMID: 41481257.

Schöffski P, et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10028):1629-1637.