Nhấn mạnh
– Trong một nhóm nghiên cứu châu Âu được ghép chung (n=5,550), đái tháo đường (DM) liên quan đến tỷ lệ thấp hơn của amyloid beta (Aβ) bất thường và tau-181 phosphorylated (p-tau181) bất thường ở những người bị suy giảm nhận thức.
– Ở những người không có Aβ bất thường và nhận thức bình thường, DM liên quan đến tỷ lệ cao hơn của total tau (t-tau) bất thường và teo thái dương giữa (MTA), gợi ý về các con đường thoái hóa thần kinh không phải AD.
– Kết quả cho thấy đái tháo đường có thể góp phần vào bệnh mất trí nhớ thông qua các cơ chế khác biệt so với bệnh lý Alzheimer điển hình (AD), nhấn mạnh nhu cầu về các chiến lược chẩn đoán và dự phòng cá nhân hóa.
Nền tảng
Bệnh mất trí nhớ là một hội chứng đa dạng với nhiều con đường bệnh lý tương tác. Đái tháo đường tuýp 2 (T2DM) là một yếu tố nguy cơ dịch tễ học đã được xác định cho suy giảm nhận thức và bệnh mất trí nhớ, nhưng các cơ chế liên kết đái tháo đường với thoái hóa thần kinh vẫn chưa được xác định đầy đủ. Có nhiều giả thuyết đang được thảo luận trong lĩnh vực này: bệnh mạch máu não tiến triển nhanh, thúc đẩy bệnh lý Alzheimer (AD) (amyloid và tau), và các tác động trực tiếp về chuyển hóa/thoái hóa thần kinh do đề kháng insulin, viêm mãn tính, stress oxi hóa, và rối loạn chức năng ty thể.
Làm rõ liệu đái tháo đường có thúc đẩy bệnh lý AD điển hình (tích tụ Aβ và phosphorylation tau) hay các con đường thoái hóa thần kinh hoặc mạch máu khác có ý nghĩa quan trọng đối với việc sử dụng dấu hiệu sinh học, tiên lượng lâm sàng, và các can thiệp tiềm năng. Nghiên cứu đã công bố bởi van Gils và cộng sự đã ghép các nhóm nghiên cứu về lão hóa và trí nhớ từ các trung tâm lâm sàng châu Âu để xem xét mối liên hệ giữa đái tháo đường và các dấu hiệu sinh học đa phương thức của AD và dấu hiệu của gánh nặng mạch máu trên toàn phổ lâm sàng từ nhận thức bình thường (CN) đến suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và bệnh mất trí nhớ.
Thiết kế nghiên cứu
Van Gils và cộng sự đã thực hiện một phân tích cắt ngang trên 5,550 người tham gia từ nhiều nhóm nghiên cứu về lão hóa và trí nhớ từ các trung tâm lâm sàng châu Âu. Mẫu bao gồm những người nhận thức bình thường, những người có MCI, và những người mắc bệnh mất trí nhớ. Các yếu tố phơi nhiễm chính là sự hiện diện của đái tháo đường (DM) được xác định theo quy trình của nhóm. Các kết quả bao gồm các chỉ số dấu hiệu sinh học của bệnh lý AD và thoái hóa thần kinh: amyloid beta (Aβ), tau-181 phosphorylated (p-tau181), total tau (t-tau), và teo thái dương giữa (MTA) được đánh giá bằng hình ảnh thần kinh. Gánh nặng mạch máu được đo bằng các điểm tăng cường chất trắng (WMH) và chảy máu não vi thể.
Các phân tích chính sử dụng hồi quy logistic để ước tính mối liên hệ giữa DM và các dấu hiệu sinh học bất thường được phân loại thành hai nhóm trên các phân loại chẩn đoán (CN, MCI, bệnh mất trí nhớ). Các phân tích phụ xem xét các hồ sơ dấu hiệu sinh học kết hợp, ví dụ như trạng thái Aβ cùng với p-tau181, t-tau, MTA, WMH, hoặc chảy máu vi thể, để xác định các mô hình mà đái tháo đường có thể liên quan đến bệnh lý AD hoặc các đặc điểm khác của thoái hóa thần kinh hoặc mạch máu.
Kết quả chính
Bộ dữ liệu được ghép chung bao gồm 5,550 người tham gia với tuổi trung bình 65.8 ± 8.7 năm; 8.7% có đái tháo đường. Các kết quả chính sau khi điều chỉnh như sau (tỷ lệ cược [OR] và khoảng tin cậy 95% [CI] được báo cáo như trong bài gốc):
1) Đái tháo đường và dấu hiệu sinh học của AD ở người bị suy giảm nhận thức
- Ở những người có MCI, DM liên quan đến tỷ lệ thấp hơn của Aβ bất thường (OR = 0.70, 95% CI 0.51–0.95; p = 0.02).
- Ở những người mắc bệnh mất trí nhớ, DM cũng liên quan đến tỷ lệ thấp hơn của Aβ bất thường (OR = 0.44, 95% CI 0.26–0.78; p = 0.003) và tỷ lệ thấp hơn của p-tau181 bất thường (OR = 0.64, 95% CI 0.41–1.00; p = 0.045).
Các kết quả này cho thấy rằng ở những người có triệu chứng lâm sàng (MCI hoặc bệnh mất trí nhớ), đái tháo đường trái ngược với khả năng thấp hơn của việc biểu hiện các bệnh lý protein của AD điển hình.
2) Đái tháo đường và thoái hóa thần kinh ở người nhận thức bình thường
- Ở những người nhận thức bình thường không có Aβ, đái tháo đường liên quan đến tỷ lệ cao hơn của t-tau bất thường (OR = 1.57, 95% CI 1.00–2.46; p = 0.048) và tỷ lệ cao hơn của MTA (OR = 1.96, 95% CI 1.05–3.68; p = 0.04).
Các phân tích phụ này cho thấy rằng trong trường hợp không có bệnh lý Aβ, đái tháo đường liên quan đến các dấu hiệu sinh học của tổn thương tế bào thần kinh và thay đổi cấu trúc thái dương giữa.
3) Gánh nặng mạch máu
Báo cáo chính tập trung vào các mối liên hệ với dấu hiệu sinh học của AD được mô tả ở trên. Không có kết quả nhất quán nào được báo cáo rằng đái tháo đường tăng tỷ lệ của WMH hoặc chảy máu vi thể trên các phân loại chẩn đoán giống như các dấu hiệu sinh học của AD; mô hình đáng chú ý nhất là sự tách biệt giữa tỷ lệ thấp hơn của Aβ/p-tau ở những người mắc bệnh mất trí nhớ có đái tháo đường so với tỷ lệ cao hơn của các dấu hiệu thoái hóa thần kinh ở những người nhận thức bình thường không có Aβ và có đái tháo đường.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Tại bề mặt, các kết quả này thách thức mô hình đơn giản trong đó đái tháo đường đồng đều thúc đẩy bệnh lý AD. Thay vào đó, van Gils và cộng sự cung cấp bằng chứng cho một kịch bản phức tạp hơn:
- Ở những người đã biểu hiện suy giảm nhận thức, đái tháo đường liên quan đến tỷ lệ thấp hơn của bệnh lý amyloid và p-tau, ngụ ý rằng các biểu hiện của bệnh mất trí nhớ liên quan đến đái tháo đường có thể phản ánh các quá trình không phải AD ở những người này.
- Ở những người lớn nhận thức bình thường không có bệnh lý Aβ, đái tháo đường liên quan đến các dấu hiệu của tổn thương tế bào thần kinh và teo thái dương giữa, có thể đại diện cho các thay đổi thoái hóa thần kinh sớm không liên quan đến Aβ liên quan đến rối loạn chuyển hóa.
Tổng hợp lại, các kết quả cho thấy rằng đái tháo đường có thể góp phần vào mất trí nhớ thông qua các cơ chế khác ngoài bệnh lý protein AD điển hình — ví dụ, thông qua độc tính chuyển hóa, rối loạn tín hiệu insulin, viêm, bệnh mạch máu nhỏ không được đo lường đầy đủ bằng các biện pháp WMH chuẩn, hoặc các bệnh lý đồng thời khác như bệnh thể Lewy. Đối với các bác sĩ, các hậu quả thực tế là nhiều mặt:
- Đánh giá chẩn đoán suy giảm nhận thức ở người có đái tháo đường không nên giả định bệnh lý AD; xác nhận dấu hiệu sinh học (dịch não tủy, PET, hoặc các xét nghiệm máu đã được xác nhận) trở nên đặc biệt quý giá để phân loại bệnh mất trí nhớ và hướng dẫn tiên lượng và điều trị.
- Các nỗ lực phòng ngừa nên nhấn mạnh quản lý tích cực các yếu tố nguy cơ chuyển hóa và mạch máu, ngay cả khi chúng không trực tiếp giảm tải amyloid — vì đái tháo đường dường như liên quan đến các con đường thoái hóa thần kinh khác.
- Người có đái tháo đường và các triệu chứng nhận thức có thể cần theo dõi cho các thay đổi thoái hóa thần kinh không phải AD; các đánh giá hình ảnh cấu trúc sớm và các dấu hiệu sinh học liên quan đến tau có thể giúp xác định những người có nguy cơ.
Bình luận chuyên gia, xem xét cơ chế và hạn chế
Cơ chế khả thi: Dữ liệu thực nghiệm và lâm sàng hỗ trợ nhiều con đường mà đái tháo đường có thể gây tổn thương não mà không nhất thiết phải tăng tích tụ amyloid. Đề kháng insulin làm suy yếu việc xử lý glucose và chức năng synapse của tế bào thần kinh; tăng đường huyết mãn tính và sản phẩm cuối cùng của glycation tiên tiến gây stress oxi hóa; và rối loạn chức năng mạch máu vi thể có thể gây tổn thương thiếu máu cục bộ đến các cấu trúc thái dương giữa. Một số mô hình tiền lâm sàng cho thấy rằng tín hiệu insulin ảnh hưởng đến phosphorylation và thanh thải tau, nhưng dữ liệu ở người là hỗn hợp — phù hợp với mô hình được quan sát ở đây.
Các ưu điểm của nghiên cứu bao gồm mẫu lớn được ghép chung từ nhiều nhóm nghiên cứu châu Âu bao phủ phổ nhận thức và chiến lược đánh giá dấu hiệu sinh học đa phương thức, cho phép khám phá các bệnh lý protein của AD, thoái hóa thần kinh, và các dấu hiệu hình ảnh mạch máu. Các phân tích hồ sơ phụ (Aβ kết hợp với các dấu hiệu khác) đặc biệt thông tin cho sự đa dạng nguyên nhân.
Các hạn chế cần xem xét:
- Thiết kế cắt ngang: không thể xác định tính thời gian. Chưa rõ đái tháo đường có xuất hiện trước các thay đổi dấu hiệu sinh học được quan sát hay không, hoặc liệu các yếu tố gây nhiễu chung có ảnh hưởng đến cả đái tháo đường và trạng thái dấu hiệu sinh học hay không.
- Sự đa dạng giữa các nhóm: biến đổi trong các phương thức dấu hiệu sinh học (dịch não tủy so với huyết tương so với PET), ngưỡng xét nghiệm, định nghĩa đái tháo đường, thời gian và mức độ nghiêm trọng của đái tháo đường, kiểm soát đường huyết, và việc sử dụng thuốc (metformin, insulin, GLP-1 receptor agonists) có thể ảnh hưởng đến các mối liên hệ. Cách tiếp cận ghép chung tăng cường sức mạnh thống kê nhưng có thể che giấu các hiệu ứng cụ thể của nhóm.
- Nhiễu còn sót lại: béo phì, hoạt động thể chất, tình trạng kinh tế xã hội, và bệnh đồng mắc có thể làm trung gian hoặc gây nhiễu cho các mối quan hệ được quan sát, mặc dù đã điều chỉnh thống kê.
- Các biện pháp gánh nặng mạch máu (WMH, chảy máu vi thể) là các đại diện không hoàn hảo cho bệnh mạch máu não; các dạng khác của bệnh mạch máu nhỏ hoặc bệnh thiếu máu cục bộ vi thể có thể bị bỏ sót.
Hướng nghiên cứu trong tương lai: Các nghiên cứu theo dõi nhóm cắt ngang được phân tầng theo thời gian mắc đái tháo đường, kiểm soát (HbA1c), và phác đồ điều trị là cần thiết để lập bản đồ các dấu hiệu sinh học theo thời gian. Các thử nghiệm ngẫu nhiên về các can thiệp chuyển hóa (ví dụ, kiểm soát đường huyết tích cực, chất cảm insulin, giảm cân, GLP-1 receptor agonists) với các điểm cuối nhận thức và dấu hiệu sinh học sẽ mang lại thông tin. Phân tích lâm sàng và bệnh lý dựa trên giải phẫu vẫn là tiêu chuẩn vàng để xác định liệu đái tháo đường có tăng tần suất của các bệnh lý không phải AD hay không.
Kết luận
Nghiên cứu của van Gils và cộng sự bổ sung bằng chứng quan trọng rằng đái tháo đường không đơn giản là làm tăng bệnh lý protein Alzheimer trên toàn diện. Thay vào đó, đái tháo đường có vẻ liên quan đến tỷ lệ thấp hơn của Aβ và p-tau ở những người bị suy giảm nhận thức lâm sàng, trong khi ở những người nhận thức bình thường không có Aβ, đái tháo đường liên quan đến các dấu hiệu của tổn thương tế bào thần kinh và teo thái dương giữa. Các kết quả này hỗ trợ mô hình trong đó đái tháo đường tăng nguy cơ mất trí nhớ thông qua các con đường đa dạng, thường độc lập với bệnh lý AD điển hình. Thực hành lâm sàng nên ưu tiên chẩn đoán dựa trên dấu hiệu sinh học toàn diện và quản lý tích cực các yếu tố nguy cơ chuyển hóa và mạch máu, và nghiên cứu nên tập trung vào các nghiên cứu theo dõi và can thiệp để xác định các cơ chế nguyên nhân và các chiến lược dự phòng hiệu quả.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Chi tiết về quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng được báo cáo trong bản công bố gốc: van Gils V, Jansen WJ, van der Flier WM, et al. Alzheimers Dement. 2025;21(10):e70804. Để biết thêm chi tiết về quỹ tài trợ theo nhóm và các thông tin quản lý khác, hãy xem bản văn đầy đủ và phụ lục của nghiên cứu.
Tài liệu tham khảo
1. van Gils V, Jansen WJ, van der Flier WM, Martinez-Lage P, Hort J, Ramakers IHGB, Rouaud O, Laakso M, Engelborghs S, Popp J, Lleó A, Wallin A, Tsolaki M, Teunissen CE, Vandenberghe R, Freund-Levi Y, Frölich L, Zetterberg H, Streffer J, Lovestone S, Moonen J, van Harten A, Veverová K, Legdeur N, den Braber A, Damian D, Hall A, Bralten J, Fanelli G, Franke B, Poelmans G, Bulló M, Jimenez-Murcia S, Fernandez-Arande F, Salvadó JS, Dalsgaard S, Visser PJ, Vos SJB. The association of diabetes with Alzheimer’s disease biomarkers and vascular burden across European aging and memory clinic cohorts. Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70804. doi: 10.1002/alz.70804 IF: 11.1 Q1 . PMID: 41165072 IF: 11.1 Q1 ; PMCID: PMC12573102 IF: 11.1 Q1 .
2. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, Ames D, Ballard C, Banerjee S, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413–446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6 IF: 88.5 Q1 .
3. Biessels GJ, Despa F. Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):591–604. doi:10.1038/s41574-018-0093-4 .