Đái tháo đường tuýp 2 và ung thư đại trực tràng: Bối cảnh miễn dịch hình thành nguy cơ và kết quả sống sót

Nhấn mạnh

• Đái tháo đường tuýp 2 (T2D) liên quan đến nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng (CRC) cao hơn và kết quả sống sót kém hơn, bị điều chỉnh bởi sự xâm nhập của tế bào miễn dịch vào khối u.
• Điểm Tế bào Miễn dịch (ICS), phản ánh mật độ của tế bào T CD3+ và CD8+, phân loại các khối u CRC thành ba kiểu học miễn dịch: thấp, trung gian và cao, ảnh hưởng đến nguy cơ liên quan đến đái tháo đường.
• T2D đặc biệt làm tăng nguy cơ mắc CRC và làm xấu đi kết quả sống sót cụ thể cho CRC và không mắc bệnh trong các khối u có sự xâm nhập của tế bào miễn dịch thấp (ICSLow), nhưng không phải trong các tiểu loại miễn dịch cao (ICSHi).
• Sống sót tổng thể ở bệnh nhân T2D kém hơn bất kể trạng thái miễn dịch của khối u, nhấn mạnh các tác động hệ thống của đái tháo đường vượt quá miễn dịch cụ thể cho khối u.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư đại trực tràng (CRC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Đái tháo đường tuýp 2 (T2D), được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính và đề kháng insulin, đã ngày càng được công nhận là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự phát triển và tiến triển của CRC. Bằng chứng dịch tễ học nhất quán liên kết T2D với tỷ lệ mắc CRC cao hơn và giảm sống sót, mặc dù các cơ chế sinh học đứng sau mối liên hệ này vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ.

Giám sát miễn dịch và môi trường vi mô của khối u đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành ung thư đại trực tràng và tiên lượng của bệnh nhân. Các tế bào bạch cầu xâm nhập vào khối u, đặc biệt là tế bào T CD3+ và CD8+, là các dấu hiệu tiên lượng đã được xác định, với sự xâm nhập miễn dịch cao thường tương quan với kết quả tốt hơn. Vẫn chưa rõ T2D giao thoa với miễn dịch khối u như thế nào để ảnh hưởng đến nguy cơ mắc CRC và kết quả sống sót.

Hiểu rõ liệu đái tháo đường có điều chỉnh CRC thông qua các tác động chuyển hóa hệ thống, điều chỉnh miễn dịch, hay sự tương tác giữa chúng hay không, có tiềm năng để tinh chỉnh việc phân loại nguy cơ ung thư và hướng dẫn các chiến lược phòng ngừa và điều trị phù hợp với các hồ sơ chuyển hóa và miễn dịch.

Thiết kế nghiên cứu

Cuộc điều tra này là một nghiên cứu đối chứng theo quần thể lớn dựa trên dân số, bao gồm 4.724 người tham gia, trong đó có 2.321 trường hợp CRC mới phát hiện với thời gian theo dõi trung bình là 9,5 năm. Trạng thái miễn dịch của khối u được lượng hóa bằng Điểm Tế bào Miễn dịch (ICS) dựa trên mật độ của tế bào T CD3+ và CD8+ được xác định tại hai vị trí của khối u (biên xâm lấn và lõi khối u) thông qua hóa học miễn dịch.

Các nhóm ICS được xác định bằng cách sử dụng ngưỡng tại phần thứ 25 và 70, tạo ra ba kiểu học miễn dịch riêng biệt: thấp (ICSLow), trung gian (ICSInt) và cao (ICSHi).

Các mô hình hồi quy logistic đa biến đã đánh giá mối liên hệ giữa T2D và nguy cơ mắc CRC trong các nhóm ICS. Các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox phụ thuộc thời gian đã đánh giá tác động của T2D đối với sống sót cụ thể cho CRC và sống sót không mắc bệnh (DFS), điều chỉnh cho các yếu tố nhiễu tiềm ẩn bao gồm tuổi, giới, giai đoạn khối u và bệnh lý kèm theo.

Kết quả chính

Nghiên cứu đã tiết lộ sự dị biệt đáng kể trong mối liên hệ giữa T2D và nguy cơ mắc CRC theo sự xâm nhập của tế bào miễn dịch (P cho dị biệt = .02). Tổng thể, T2D liên quan đến nguy cơ mắc CRC tăng 39% (Odds Ratio [OR], 1.39; 95% CI, 1.17 đến 1.66).

Khi phân loại theo trạng thái miễn dịch, mối liên hệ này mạnh nhất ở nhóm ICSLow (OR, 1.80; 95% CI, 1.35 đến 2.39), vừa phải ở khối u ICSInt (OR, 1.42; 95% CI, 1.17 đến 1.66), và không đáng kể ở khối u ICSHi (OR, 1.16; 95% CI, 0.88 đến 1.52). Điều này chỉ ra rằng T2D ưu tiên làm tăng nguy cơ mắc khối u có sự xâm nhập miễn dịch kém.

Phân tích sống sót đã chứng minh rằng bệnh nhân CRC có T2D và khối u ICSLow có nguy cơ tử vong cụ thể cho CRC gần gấp đôi (Hazard Ratio [HR], 1.99; 95% CI, 1.30 đến 3.05) và sống sót không mắc bệnh (DFS) kém hơn đáng kể (HR, 1.53; 95% CI, 1.05 đến 2.26) so với những người không mắc đái tháo đường. Ngược lại, không có sự khác biệt về sống sót đáng kể thống kê xuất hiện cho các tiểu loại ICSInt và ICSHi.

Trong tất cả các nhóm miễn dịch, bệnh nhân T2D có sống sót tổng thể kém hơn và tỷ lệ tử vong không liên quan đến ung thư cao hơn độc lập với trạng thái miễn dịch của khối u, phản ánh các tác động sức khỏe hệ thống liên quan đến đái tháo đường.

Bình luận chuyên gia

Những phát hiện này làm sáng tỏ sự tương tác tinh vi giữa bệnh chuyển hóa và miễn dịch khối u, cho thấy rằng T2D làm trầm trọng thêm sự phát triển và tiến triển của CRC chủ yếu khi các khối u có sự xâm nhập miễn dịch thấp. Sự giám sát miễn dịch bị suy yếu trong các khối u này có thể cùng tác dụng với môi trường viêm, tăng insulin và điều chỉnh miễn dịch đặc trưng của T2D để thúc đẩy sự hình thành khối u.

Nghiên cứu này phù hợp với các nghiên cứu cơ chế cho thấy rằng tăng đường huyết và đề kháng insulin có thể ức chế hoạt động của tế bào T gây độc và tạo ra môi trường vi mô khối u ức chế miễn dịch. Sự thiếu liên kết trong các khối u ICSHi có thể phản ánh các đáp ứng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ bù đắp các tác động tiêu cực của T2D.

Lâm sàng, dữ liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tích hợp phân loại miễn dịch vào đánh giá nguy cơ và tiên lượng CRC ở bệnh nhân đái tháo đường. Chúng tiết lộ một nhu cầu chưa được đáp ứng cho các can thiệp phòng ngừa chính xác kết hợp kiểm soát chuyển hóa và điều chỉnh miễn dịch.

Hạn chế bao gồm thiết kế quan sát với khả năng nhiễu còn tồn tại, và trạng thái miễn dịch chỉ được đánh giá tại thời điểm chẩn đoán. Các nghiên cứu tiếp theo nên khám phá các tương tác miễn dịch-chuyển hóa động trong quá trình tiến triển và điều trị ung thư.

Kết luận

Đái tháo đường tuýp 2 ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ mắc và tiên lượng ung thư đại trực tràng theo cách phụ thuộc vào bối cảnh miễn dịch. Bệnh nhân mắc đái tháo đường có nguy cơ cao nhất mắc và có kết quả sống sót kém hơn từ các khối u CRC được đặc trưng bởi sự xâm nhập của tế bào miễn dịch thấp. Điều này gợi ý một chuỗi sinh học mà sự rối loạn miễn dịch hệ thống và cục bộ do đái tháo đường góp phần vào sự khởi phát và tiến triển của khối u.

Những hiểu biết này cần được xem xét trong việc quản lý bệnh nhân CRC mắc T2D và hỗ trợ phát triển các chiến lược điều trị và miễn dịch tích hợp nhằm giảm gánh nặng ung thư đại trực tràng trong dân số có nguy cơ cao này.

Tham khảo

Wankhede D, Halama N, Kloor M, Brenner H, Hoffmeister M. Diabetes and Colorectal Cancer Risk and Survival According to Tumor Immunity Status. J Clin Oncol. 2025 Sep 10;43(26):2930-2941. doi: 10.1200/JCO-25-00148. Epub 2025 Jul 14. PMID: 40658916.

Văn献相关文献:
1. Giovannucci E. Insulin and colon cancer. Cancer Causes Control. 1995;6(2):164-179.
2. Galván JA, Gaffney J, López-Soto A, Smyth MJ. Understanding the immunometabolic crosstalk underlying cancer progression. Nat Rev Immunol. 2023;23(4):261-272.
3. Chen YJ, Li CW, Chen PH, et al. Impact of immune infiltration on colorectal cancer survival: A systematic review and meta-analysis. Clin Transl Med. 2022;12(8):e1057.