Tổng quan
– Chứng Cushing chu kỳ (cCS) thường bị chẩn đoán sai hoặc chậm trễ ngay cả tại các trung tâm chuyên khoa: 41% gặp chẩn đoán chậm trễ và 43% điều trị chậm trễ.
– Trong 110 bệnh nhân, chu kỳ sinh hóa cho thấy nồng độ cortisol tự do niệu (UFC) đỉnh trung bình là 7,4 lần giới hạn trên bình thường (ULN) và đáy là 0,31 lần ULN; cCS ngoại vi tạo ra các đỉnh thường xuyên và rõ rệt nhất.
– Hình ảnh bỏ sót khối u ở 32% và 8% đã trải qua phẫu thuật không cần thiết tại vị trí sai; việc lấy mẫu từ xoang hang dưới đá (BIPSS) được thực hiện trong giai đoạn đáy góp phần vào việc phân loại sai.
– Các bước thực tế bao gồm thu thập cortisol nước bọt tại nhà lặp đi lặp lại, xác nhận tăng cortisol sinh hóa trước BIPSS, lập kế hoạch BIPSS/hình ảnh trong giai đoạn đỉnh hoạt động, và cung cấp glucocorticoid khẩn cấp cho bệnh nhân có nguy cơ tự phát suy thượng thận.
Nền tảng
Chứng Cushing (CS) là tình trạng lâm sàng do dư thừa glucocorticoid kéo dài và liên quan đến mức độ bệnh tật và tử vong đáng kể nếu không được điều trị. Chứng Cushing chu kỳ (cCS) là một biến thể sinh học và lâm sàng thách thức, đặc trưng bởi các giai đoạn thay đổi giữa tăng cortisol (đỉnh) và cortisol bình thường hoặc giảm cortisol (đáy). Chu kỳ có thể kéo dài từ vài ngày đến vài tháng và thường không đều đặn, gây ra các bất thường lâm sàng và sinh hóa rõ ràng một cách gián đoạn, làm phức tạp việc chẩn đoán, định vị và quản lý. Các đường dẫn truyền thống để chẩn đoán và phân loại CS giả định rằng có sự dư thừa sinh hóa kéo dài; do đó, chúng dễ bị thất bại khi áp dụng trong giai đoạn đáy của cCS. Đội ngũ hồi cứu quốc tế do Nowak et al. báo cáo (Lancet Diabetes Endocrinol 2025) giải quyết các khoảng cách trong chẩn đoán và kết quả bằng cách tập hợp 110 trường hợp cCS được xác định rõ từ 43 trung tâm nội tiết trên toàn thế giới.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một đội ngũ quan sát hồi cứu, đa trung tâm, thu thập các bệnh nhân có CS được xác nhận và thể hiện ít nhất hai đỉnh tăng cortisol và ít nhất một đáy tự phát cortisol bình thường hoặc giảm cortisol. Dữ liệu được tổng hợp từ 43 trung tâm nội tiết chuyên biệt ở 21 quốc gia từ ngày 1 tháng 12 năm 2023 đến ngày 2 tháng 2 năm 2025. Các thông tin lâm sàng, sinh hóa, hình ảnh, kiểm tra xâm lấn (bao gồm BIPSS), điều trị, biến chứng (bao gồm tự phát suy thượng thận) và kết quả được ghi lại. Việc đánh giá chu kỳ chủ yếu dựa trên các phép đo cortisol tự do niệu 24 giờ liên tục, kết hợp với cortisol nước bọt đêm muộn và cortisol huyết tương khi có sẵn. Đội ngũ bao gồm các subtype cCS từ tuyến yên, ngoại vi, thượng thận và ẩn, và thời gian theo dõi trung bình là 5,8 năm (IQR 2,6–10,5).
Kết quả chính
Đặc điểm của đội ngũ
110 bệnh nhân đáp ứng tiêu chí bao gồm. Độ tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán là 44,0 tuổi (IQR 31,8–58,3); 76% là nữ (84/110). Nguyên nhân của cCS là từ tuyến yên ở 64% (70/110), ngoại vi ở 23% (25/110), thượng thận ở 3% (3/110), và ẩn ở 11% (12/110).
Mô hình chu kỳ sinh hóa
Cortisol tự do niệu 24 giờ liên tục là phương pháp chính để xác định chu kỳ. Nồng độ UFC đỉnh trung bình là 7,40 lần ULN (khoảng 0,44–299); nồng độ UFC đáy trung bình là 0,31 lần ULN (khoảng 0,02–0,98). Số lượng đỉnh được ghi nhận trung bình là 3,0 (IQR 2,0–4,0). Trong số bệnh nhân có dữ liệu thời gian chi tiết, chu kỳ xảy ra không đều đặn ở 86% (55/64). cCS ngoại vi thể hiện các đỉnh thường xuyên và rõ rệt nhất, phù hợp với tăng cortisol đột ngột hoặc có biên độ cao xuất phát từ nguồn ACTH không phải tuyến yên.
Biểu hiện lâm sàng và biến chứng
Triệu chứng và dấu hiệu dư thừa cortisol tồi tệ hơn trong các đỉnh đối với 81% (87/108) và cải thiện trong các đáy đối với 74% (79/107), minh họa quá trình lâm sàng động. Đáng chú ý, 28% (31/110) đã trải qua tự phát suy thượng thận ít nhất một lần, có thể phản ánh sự ức chế quá mức trục hạ đồi–tuyến yên–thượng thận (HPA) trong các giai đoạn đáy và/hoặc tác động của điều trị phẫu thuật hoặc y học.
Những khó khăn trong chẩn đoán và quản lý
Hình ảnh không phát hiện khối u ở 32% (35/110), và 8% (9/110) đã trải qua phẫu thuật không cần thiết tại vị trí解剖位置不正确，导致误分类。BIPSS——区分垂体和外源性ACTH来源的金标准——在14名患者（占BIPSS程序的18%）中在生化谷期进行，导致错误的中央-外周ACTH梯度或假阴性结果。41%（45/110）出现诊断延迟，43%（47/110）出现治疗延迟，突显了系统和疾病驱动的护理障碍。观察期间的死亡率为3%（3/110）。
治疗结果
经过中位数5.8年的随访，50%（55/110）实现了完全生化手术缓解，6%（7/110）经历了自发缓解，20%（22/110）通过药物控制，5%（6/110）部分缓解，10%（11/110）未得到控制，8%（9/110）失访。结果因病因和诊断及治疗的及时性而异。
临床意义和实用建议
Nowak等人的队列研究为评估疑似CS和管理确诊cCS的临床医生提供了可操作的经验教训。
1) 预期并检测周期性——建立样本系列
由于单点测试在谷期可能导致假阴性，临床医生应在怀疑cCS时获取连续的生化测量值。在几周到几个月内重复夜间唾液皮质醇、连续24小时UFC和过夜地塞米松抑制试验可以提高敏感性。应提供夜间唾液皮质醇的家庭收集套件，并指导患者如何定时和收集以捕捉峰值。记录模式——而不是单一异常值——支持诊断并避免误诊。
2) 在生化高峰时进行侵入性定位
BIPSS和靶向成像应在生化高皮质醇症明确存在时安排。在生化谷期进行BIPSS可能会导致中心与外周ACTH梯度假阴性和误分类，从而可能引发错误部位的手术。实际上，在计划的BIPSS前几天确认高皮质醇症（例如，升高的UFC或与峰值一致的唾液皮质醇）。
3) 结合周期性解释成像
阴性或模棱两可的成像是常见的。对于隐匿性ACTH来源或成像遗漏的病变，应在生化高峰时重复成像，使用专门的薄层垂体MRI协议，以及全身断层扫描或功能成像（针对外源性来源）。建议多学科审查（内分泌学、神经放射学、内分泌外科、核医学）。
4) 准备应对肾上腺功能不全并提供安全规划
鉴于近三分之一的患者有自发性肾上腺功能不全，临床医生应告知患者肾上腺危象的迹象，提供紧急类固醇计划，并考虑开具氢化可的松紧急套件。患者应被告知携带类固醇警示信息，并培训何时升级护理。
5) 避免过早手术
鉴于报告的不必要手术风险，手术决定应基于生化、成像和/或在生化活动条件下进行的侵入性测试的一致性，并理想情况下在多学科团队背景下进行。当诊断不确定性持续存在时，应考虑定期监测而非立即、不可逆的手术。
专家评论和背景
诊断库欣综合征的指南强调在尝试定位之前，应通过多次、一致的生化评估来确定高皮质醇症（Nieman等，内分泌学会临床实践指南，2008年）。Nowak等人的队列研究强化并扩展了这些原则至cCS：cCS的间歇性质放大了单次测试指导重大诊断或治疗步骤时的风险。尽管该队列受到转诊至专科中心的富集影响（转诊偏差），但研究表明，即使在专家团队中，如果不明确处理周期性，也会遇到诊断延迟、错误定位和高并发症率。
局限性
研究的回顾性设计易受选择和信息偏倚的影响。病例确定发生在专业中心，可能选择更复杂或难治性病例，不一定反映社区实践。各中心之间的检测异质性和ULN定义的不一致可能会引入报告的ULN倍数的变异性。最后，周期的记录取决于连续测试的密度和质量；可能低估或高估周期频率。
结论
周期性库欣综合征带来独特的诊断和管理挑战。110名患者的国际队列研究强调了诊断延迟、成像遗漏、不适当手术和自发性肾上腺功能不全的频率。连续生化测试（包括家庭夜间唾液皮质醇套件）、在BIPSS或定位程序前确认高皮质醇症、成像的多学科审查和主动的肾上腺功能不全安全规划等实际措施，可以减少不必要的伤害并改善结果。前瞻性、标准化的路径和可访问的家庭测试协议值得开发和评估，以优化这种高风险综合征的护理。
资金和试验注册
资金：主要报告中未声明。此回顾性队列无需在clinicaltrials.gov注册。
参考文献
1) Nowak E, Zhang Q, Zhang S, et al. Cycle characterisation and clinical complications in patients with cyclic Cushing’s syndrome: insights from an international retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(12):1030-1040. doi:10.1016/S2213-8587(25)00249-9.
2) Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540. doi:10.1210/jc.2008-0125.
缩略图图片提示
一位忧心忡忡的中年女性坐在明亮的诊所房间里，手持唾液收集管和说明书；背景中隐约叠加着垂体MRI和肾上腺CT扫描图像，以及打印的24小时尿自由皮质醇图表，采用逼真的摄影风格，柔和的临床灯光。