Tổng Quan
- Certolizumab pegol, một chất ức chế TNF-α có chuyển hóa qua nhau thai tối thiểu, được bổ sung vào liệu pháp chống đông tiêu chuẩn cho bệnh nhân mang thai mắc hội chứng antiphospholipid (APS) và anticoagulant lupus (LA).
- Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 mở IMPACT đã cho thấy giảm các kết quả thai kỳ tệ (APO), bao gồm tử vong thai ≥10 tuần, tiền sản giật nặng và thiếu máu nhau thai cần phải sinh non sớm.
- Tỷ lệ APO chính là 20% với certolizumab, thấp hơn đáng kể so với 40% được quan sát ở nhóm kiểm soát lịch sử nhận liệu pháp tiêu chuẩn.
- Liệu pháp này được dung nạp tốt mà không có nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc làm xấu đi hoạt động của lupus, tỷ lệ sống sót sơ sinh đến xuất viện là 93%.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Hội chứng antiphospholipid (APS) là một rối loạn tự miễn đặc trưng bởi sự hiện diện của kháng thể antiphospholipid, bao gồm anticoagulant lupus (LA), khiến người bị ảnh hưởng dễ bị huyết khối và biến cố thai kỳ. Phụ nữ mang thai mắc APS có nguy cơ tăng đáng kể về các kết quả thai kỳ tệ (APO), như mất thai, tiền sản giật và thiếu máu nhau thai yêu cầu sinh non. Dù đã điều trị bằng heparin phân tử lượng thấp (LMWH) và aspirin liều thấp, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có nguy cơ cao vẫn tiếp tục gặp APO, làm nổi bật nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp phòng ngừa bổ sung.
Yếu tố hoại tử u (TNF-α) liên quan đến bệnh lý thai kỳ liên quan đến APS thông qua tác dụng viêm trên nhau thai. Certolizumab pegol, một chất sinh học chống TNF-α được pegylated, độc đáo ở chỗ có chuyển hóa qua nhau thai tối thiểu do thiếu phân đoạn Fc, cung cấp một cách tiếp cận miễn dịch mục tiêu có thể an toàn hơn trong thai kỳ. Thử nghiệm IMPACT đã điều tra xem liệu certolizumab pegol bổ trợ có thể cải thiện kết quả thai kỳ vượt qua liệu pháp chống đông tiêu chuẩn hay không ở phụ nữ mắc APS và LA.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Thử nghiệm IMPACT là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 mở, đơn nhánh, triển vọng. Năm mươi mốt bệnh nhân mang thai được chẩn đoán mắc APS và xác nhận dương tính với anticoagulant lupus đã được ghi danh. Certolizumab pegol được tiêm dưới da từ tuần thai thứ 8 đến 28, ngoài liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm heparin phân tử lượng thấp và aspirin liều thấp. Điểm cuối tổng hợp chính, được chỉ định là kết quả thai kỳ tệ (APO), bao gồm:
– Tử vong thai từ 10 tuần thai trở lên
– Tiền sản giật có các triệu chứng nặng
– Thiếu máu nhau thai cần phải sinh trước 34 tuần thai
Nghiên cứu nhằm thu hút một mẫu quy định 45 bệnh nhân có thể đánh giá, dự đoán giảm tỷ lệ APO từ 40% (dưới liệu pháp tiêu chuẩn) xuống còn 20% với certolizumab. Dữ liệu kiểm soát lịch sử được lấy từ một nhóm triển vọng của các thai kỳ APS được quản lý tương tự.
Kết Quả Chính
Trong số 51 bệnh nhân được ghi danh, 9 người gặp điểm cuối chính APO, tương ứng với tỷ lệ tổng thể là 17.6% (95% CI, 8.4% đến 30.9%). Sau khi loại trừ 6 bệnh nhân mất thai sớm trước 10 tuần hoặc mất thai do dị tật di truyền, tỷ lệ APO chính điều chỉnh là 20% (9 trong 45 bệnh nhân; 95% CI, 9.6% đến 34.6%). Điều này đáp ứng ngưỡng hiệu quả được xác định trước và thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ 40% trong nhóm kiểm soát lịch sử.
Tuổi thai trung bình tại thời điểm sinh ở bệnh nhân được điều trị bằng certolizumab là 36.5 tuần, chỉ ra rằng thai kỳ kéo dài vượt qua ngưỡng quan trọng. Trong những trường hợp gặp điểm cuối chính liên quan đến tiền sản giật hoặc thiếu máu nhau thai, các ca sinh xảy ra sau 30 tuần, gợi ý rằng có sự chậm trễ có ý nghĩa lâm sàng về các chỉ định sinh do bệnh.
Tỷ lệ sống sót sơ sinh đến xuất viện là 93%, phản ánh cải thiện kết quả thai. Đáng chú ý, không có trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng nào được báo cáo trong quá trình thử nghiệm, và không có bệnh nhân phát triển các biểu hiện mới của lupus hoặc gặp các đợt bùng phát bệnh nặng, hỗ trợ sự an toàn của certolizumab trong thai kỳ.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm IMPACT cung cấp bằng chứng hứa hẹn cho vai trò của certolizumab pegol trong việc giảm các biến cố thai kỳ ở phụ nữ mắc APS và dương tính với anticoagulant lupus. Tỷ lệ APO giảm cho thấy việc nhắm mục tiêu viêm do TNF-α có thể bổ sung cho liệu pháp chống đông bằng cách giải quyết các cơ chế bệnh lý miễn dịch tiềm ẩn gây ra rối loạn chức năng nhau thai. Sự chuyển hóa qua nhau thai tối thiểu của certolizumab là một lợi thế quan trọng, có thể tối thiểu hóa tiếp xúc của thai nhi với các chất ức chế miễn dịch trong các giai đoạn phát triển quan trọng.
Tuy nhiên, thiết kế đơn nhánh và mở hạn chế việc gán lợi ích một cách quyết định cho certolizumab, đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để xác thực các kết quả này và xác định sự an toàn lâu dài của mẹ và con. Ngoài ra, việc xác định các dấu sinh học dự đoán đáp ứng sẽ cải thiện việc lựa chọn bệnh nhân và cá nhân hóa liệu pháp. Sự vắng mặt của các nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc các đợt bùng phát lupus trong nhóm này hỗ trợ khả năng dung nạp có lợi nhưng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giám sát cẩn thận.
Kết Luận
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 IMPACT cho thấy rằng certolizumab pegol, khi bổ sung vào liệu pháp chống đông tiêu chuẩn, có thể hiệu quả giảm các kết quả thai kỳ tệ do nhau thai gây ra ở bệnh nhân APS có nguy cơ cao và dương tính với anticoagulant lupus. Sự an toàn có lợi và cải thiện tỷ lệ sống sót sơ sinh củng cố tiềm năng của nó như một liệu pháp bổ trợ để cải thiện thành công thai kỳ trong dân số thách thức này. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn hơn là cần thiết để xác nhận hiệu quả và an toàn và tích hợp certolizumab pegol vào các hướng dẫn quản lý lâm sàng cho APS trong thai kỳ.
Tham Khảo
Branch DW, Kim MY, Guerra MM, Worden J, Laskin CA, DeSancho MT, Landres IV, Knight JS, Slosberg HS, Minett M, Salmon JE. Certolizumab pegol to prevent adverse pregnancy outcomes in patients with antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant (IMPACT): results of a prospective, single-arm, open-label, phase 2 trial. Ann Rheum Dis. 2025 Jun;84(6):1011-1022. doi: 10.1016/j.ard.2025.02.012. Epub 2025 Apr 10. PMID: 40483169.
Văn獻 hỗ trợ thêm:
– Lockshin MD, et al. Antiphospholipid syndrome and pregnancy: evolving concepts and treatments. Lupus Sci Med. 2020;7(1):e000337.
– Clowse ME, et al. Safety of anti-TNF agents during pregnancy: a review of certolizumab pegol. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(2):334-341.
– Mekinian A, et al. Pregnancy outcomes in women with antiphospholipid syndrome treated with biological therapies. J Autoimmun. 2022;125:102759.