Nổi bật
– Thử nghiệm giai đoạn 3 endTB-Q đã đánh giá một chế độ điều trị toàn uống kết hợp bedaquiline, delamanid, linezolid và clofazimine (BDLC) ở bệnh nhân mắc bệnh lao kháng rifampicin và kháng fluoroquinolon.
– Chế độ điều trị BDLC đã thể hiện kết quả điều trị thuận lợi tương đương với tiêu chuẩn chăm sóc được khuyến nghị bởi WHO nhưng không xác lập được sự không thua kém tổng thể.
– Các hồ sơ an toàn tương tự giữa nhóm BDLC và nhóm đối chứng, với tỷ lệ cao các sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn ở cả hai nhóm.
– Kết quả cho thấy bệnh lao kháng đa thuốc tiền-XDR có thể yêu cầu các chế độ điều trị kéo dài và tăng cường hơn so với các chế độ điều trị ngắn gọn.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh lao kháng đa thuốc (MDR-TB), đặc biệt là bệnh lao kháng đa thuốc tiền-XDR (pre-XDR-TB), được định nghĩa bằng sự kháng rifampicin và kháng thêm bất kỳ fluoroquinolon nào, đặt ra những thách thức điều trị đáng kể trên toàn thế giới. Những hạn chế của các chế độ điều trị hiện tại bao gồm thời gian kéo dài, độc tính đáng kể và hiệu quả biến đổi. Các sự kết hợp điều trị mới là cần thiết cấp bách để cải thiện tỷ lệ chữa khỏi, giảm thời gian điều trị và tối ưu hóa an toàn cho bệnh nhân. Thử nghiệm endTB-Q được thiết kế để đánh giá hiệu quả và an toàn của một chế độ điều trị mới, ngắn gọn, toàn uống kết hợp bedaquiline, delamanid, linezolid và clofazimine (BDLC) so với tiêu chuẩn chăm sóc dài hơn được khuyến nghị bởi WHO cá nhân hóa cho bệnh nhân pre-XDR TB.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kiểm soát, không che giấu, không thua kém, đa trung tâm, phân tầng giai đoạn 3 được thực hiện tại mười bệnh viện ở sáu quốc gia—Ấn Độ, Kazakhstan, Lesotho, Pakistan, Peru và Việt Nam—từ tháng 4 năm 2020 đến tháng 3 năm 2023. Đối tượng tham gia từ 15 tuổi trở lên, có bệnh lao phổi được xác nhận bằng nuôi cấy kháng rifampicin và fluoroquinolon, đủ điều kiện tham gia. Tổng cộng 1030 người đã được sàng lọc, và 324 bệnh nhân (31%) đã được đăng ký và ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 2:1 để nhận chế độ điều trị BDLC hoặc chế độ điều trị đối chứng.
Ngẫu nhiên hóa được phân tầng theo quốc gia và mức độ bệnh ban đầu (hạn chế so với rộng rãi). Chế độ điều trị BDLC bao gồm toàn uống bedaquiline (400 mg mỗi ngày trong 2 tuần đầu tiên sau đó 200 mg ba lần một tuần), delamanid 100 mg hai lần một ngày, linezolid 600 mg mỗi ngày trong 16 tuần sau đó giảm liều, và clofazimine 100 mg mỗi ngày. Thời gian điều trị là 24 tuần (6 tháng) cho bệnh hạn chế và 39 tuần (9 tháng) cho bệnh rộng rãi. Chế độ điều trị có thể được kéo dài nếu các kết quả nuôi cấy đờm vẫn dương tính hoặc kết quả nuôi cấy bị thiếu tại 8 tuần.
Nhóm đối chứng nhận các chế độ điều trị dài hơn được khuyến nghị bởi WHO cá nhân hóa, thường dựa trên các thuốc chống lao thứ hai, phân tầng theo các hồ sơ kháng thuốc.
Việc che giấu là một phần: nhân viên tại trung tâm và đối tượng tham gia không bị che giấu, nhưng các nhà nghiên cứu và nhân viên phòng thí nghiệm đánh giá các điểm cuối bị che giấu về việc phân công điều trị.
Kết quả chính là phản ứng điều trị thuận lợi tại tuần 73, được định nghĩa là hai kết quả nuôi cấy đờm âm tính liên tiếp (bao gồm một kết quả giữa tuần 65 và 73) hoặc tiến triển thuận lợi về mặt vi sinh, hình ảnh học và lâm sàng. Cả dân số theo dõi theo ý định điều trị (mITT) và theo giao thức đều được phân tích, với biên độ không thua kém được xác định trước là -12%. Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov NCT03896685.
Kết quả chính
Trong số 324 đối tượng được ngẫu nhiên hóa, 219 nhận chế độ điều trị BDLC và 105 nhận chế độ điều trị đối chứng. Độ tuổi trung vị là 30.5 tuổi, với phân bố giới cân bằng (46% nữ, 54% nam), và 64% có bệnh rộng rãi ở thời điểm ban đầu.
Trong nhóm BDLC, 29% nhận chế độ điều trị 6 tháng và 71% nhận chế độ điều trị 9 tháng dựa trên mức độ bệnh. Trong nhóm đối chứng, 91% nhận BDLC cộng thêm các thuốc khác làm chế độ điều trị chính.
Tại tuần 73, các kết quả thuận lợi được quan sát ở 87% đối tượng trong nhóm BDLC và 89% trong nhóm đối chứng trong dân số mITT (hiệu ứng nguy cơ điều chỉnh 0.2%, khoảng tin cậy 95% -9.1 đến 9.5; p cho không thua kém=0.0051), chứng minh sự không thua kém trong phân tích này. Tuy nhiên, trong dân số theo giao thức, các kết quả thuận lợi là 88% cho BDLC và 93% cho đối chứng (hiệu ứng nguy cơ điều chỉnh -3.5%, khoảng tin cậy 95% -12.8 đến 5.9; p=0.037), không đáp ứng được các tiêu chí không thua kém tổng thể.
| mITT population | Per-protocol population | |||
|---|---|---|---|---|
| BDLC group (n=163) | Control group (n=84) | BDLC group (n=157) | Control group (n=76) | |
| Favourable outcome | ||||
| Number of participants | 141 (87%) | 75 (89%) | 138 (88%) | 71 (93%) |
| Adjusted absolute difference from the control, % (95% CI)* | 0·2% (−9·1 to 9·5) | . | −3·5% (−12·8 to 5·9) | . |
| Participants with negative culture results, weeks 65 and 73 | 140 (86%) | 74 (88%) | 137 (87%) | 70 (92%) |
| Participants with favourable bacteriological, clinical, and radiological evolution† | 1 (1%) | 1 (1%) | 1 (1%) | 1 (1%) |
| Unfavourable outcome | ||||
| Number of participants | 22 (13%) | 9 (11%) | 19 (12%) | 5 (7%) |
| All-cause mortality‡ | 4 (2%) | 2 (2%) | 4 (3%) | 2 (3%) |
| Participants with treatment failure§ | 7 (4%) | 3 (4%) | 7 (4%) | 3 (4%) |
| Participants with relapse¶ | 8 (5%) | 0 | 8 (5%) | 0 |
| Participants with permanent treatment discontinuation due to adverse events | 1 (1%) | 0 | 0 | 0 |
| Participants with poor treatment adherence or loss to follow-up | 1 (1%) | 0 | 0 | 0 |
| Participants who withdrew consent | 1 (1%) | 4 (5%) | 0 | 0 |
00194-8/asset/fc57f85c-b46d-4954-8be7-df8511df542a/main.assets/gr3_lrg.jpg)
Các sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 68% nhóm BDLC và 73% nhóm đối chứng. Tỷ lệ tử vong thấp nhưng slightly cao hơn ở nhóm BDLC (4% so với 2%). Các kết quả an toàn này nhấn mạnh rủi ro độc tính đáng kể trong dân số phức tạp này, bất kể chế độ điều trị.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm endTB-Q đại diện cho một nỗ lực then chốt để đánh giá các chế độ điều trị toàn uống mới cho một nhóm bệnh nhân lao khó khăn với sự kháng rifampicin và fluoroquinolon. Các tỷ lệ kết quả thuận lợi cao ở cả hai nhóm khẳng định sự cải thiện trong các lựa chọn điều trị so với các đối chứng lịch sử. Tuy nhiên, sự thiếu vắng sự không thua kém tổng thể rõ ràng cho chiến lược BDLC ngắn gọn cho thấy thời gian điều trị và khả năng tăng cường chế độ điều trị vẫn là những yếu tố quan trọng trong quản lý pre-XDR TB.
Mặc dù bedaquiline và delamanid đã thể hiện hoạt động kháng mycobacterium đáng kể, và linezolid và clofazimine cung cấp hiệu ứng đồng vận, điều trị bệnh rộng rãi có thể đòi hỏi thời gian điều trị kéo dài để đảm bảo chữa khỏi bền vững. Hồ sơ an toàn được quan sát phù hợp với độc tính đã biết của linezolid và các chất khác, nhấn mạnh nhu cầu theo dõi thường xuyên và chăm sóc hỗ trợ.
Hạn chế bao gồm thiết kế không che giấu có thể giới thiệu thiên lệch, sự không đồng nhất về bệnh ban đầu và chế độ điều trị ở nhóm đối chứng, và độ tuổi trung vị tương đối trẻ hạn chế khả năng tổng quát hóa cho dân số lớn tuổi hoặc mắc bệnh kèm theo. Hơn nữa, nhu cầu về các chế độ điều trị phức tạp cá nhân hóa trong nhóm đối chứng làm phức tạp các so sánh trực tiếp.
Hướng dẫn điều trị lao hiện tại ngày càng khuyến nghị các chế độ điều trị toàn uống bao gồm bedaquiline và delamanid, nhưng các kết quả này nhấn mạnh rằng việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và tùy chỉnh chế độ điều trị dựa trên mức độ bệnh và các hồ sơ kháng thuốc là thiết yếu.
Kết luận
Thử nghiệm endTB-Q đã đánh giá hiệu quả và an toàn của chế độ điều trị ngắn gọn, toàn uống BDLC trong việc điều trị bệnh lao kháng đa thuốc tiền-XDR, so với các chế độ điều trị dài hơn tiêu chuẩn của WHO cá nhân hóa. Mặc dù chế độ điều trị BDLC đã cho thấy hiệu quả hứa hẹn với các kết quả thuận lợi tương đương với tiêu chuẩn chăm sóc, nó không đáp ứng được các tiêu chí không thua kém tổng thể, đặc biệt là trong phân tích theo giao thức. Tỷ lệ cao các sự cố bất lợi nhấn mạnh sự phức tạp lâm sàng của dân số bệnh nhân này.
Các dữ liệu này cho thấy các chế độ điều trị ngắn gọn, mặc dù hấp dẫn, có thể không đủ cho bệnh nhân mắc bệnh lao kháng đa thuốc tiền-XDR rộng rãi. Thời gian điều trị kéo dài hoặc tăng cường kết hợp các sự kết hợp thuốc hiệu quả có thể cần thiết để tối ưu hóa kết quả.
Nghiên cứu tiếp theo để tinh chỉnh các thành phần chế độ điều trị, thời gian điều trị và các chiến lược phân loại bệnh nhân vẫn là những ưu tiên để cải thiện quản lý bệnh lao kháng thuốc trên toàn thế giới.
Tài liệu tham khảo
1. Guglielmetti L, Khan U, Velásquez GE, et al; endTB-Q Clinical Trial Team. Bedaquiline, delamanid, linezolid, and clofazimine for rifampicin-resistant and fluoroquinolone-resistant tuberculosis (endTB-Q): an open-label, multicentre, stratified, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025 Sep;13(9):809-820. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00194-8 . Epub 2025 Jul 16. PMID: 40683298 .
2. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis treatment. 2022 update. Geneva: WHO; 2022.
3. Nahid P, Mase SR, Migliori GB, et al. Treatment of drug-resistant tuberculosis. An official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(10):e93-e142. doi:10.1164/rccm.201909-1874ST .
4. Lange C, Dheda K, Chesov D, et al. Drug-resistant tuberculosis: an update on disease burden, diagnosis and treatment. Respirology. 2022;27(2):157-172. doi:10.1111/resp.14132 .