MAR001: Một kháng thể ức chế ANGPTL4 hứa hẹn giảm lipid an toàn và hiệu quả

Tổng quan

• MAR001, một kháng thể ức chế ANGPTL4 mới, an toàn giảm triglyceride và cholesterol remnant khoảng 50% trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu.
• Các phân tích mất chức năng gen ở người không có tác động tiêu cực đến cấu trúc nút bạch huyết ruột non hoặc viêm hệ thống, làm giảm lo ngại về an toàn từ mô hình động vật trước đây.
• Các nghiên cứu giai đoạn 1 và 1b/2a cho thấy khả năng dung nạp tốt ở người lớn khỏe mạnh và có rối loạn chuyển hóa, hỗ trợ phát triển liệu pháp tiếp theo.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) là một điều hòa quan trọng của chuyển hóa triglyceride và đã nổi lên như một mục tiêu điều trị hấp dẫn để giảm nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa (ASCVD) vượt trội so với các chiến lược giảm lipid truyền thống. Triglyceride và cholesterol remnant tăng cao là những yếu tố nguy cơ đã được xác định đối với ASCVD, nhưng quản lý chúng vẫn chưa đạt hiệu quả tối ưu, đặc biệt là ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa như đái tháo đường tuýp 2 và béo phì bụng.

Các biến thể mất chức năng ở ANGPTL4 ở người liên quan đến giảm triglyceride huyết tương, giảm cholesterol remnant và giảm nguy cơ đái tháo đường tuýp 2 và ASCVD mà không có tác dụng phụ rõ ràng. Những phát hiện di truyền này trái ngược với các biểu hiện bất lợi được quan sát ở chuột gõ gen ANGPTL4 khi ăn chế độ ăn giàu chất béo bão hòa—tích tụ lipid trong nút bạch huyết ruột non, viêm hệ thống và giảm tỷ lệ sống sót—điều này gây ra lo ngại về an toàn và làm chậm quá trình phát triển thuốc.

MAR001 là một kháng thể đơn dòng người được thiết kế để ức chế ANGPTL4. Đặc điểm tiền lâm sàng đã gợi ý về hiệu quả và tính an toàn chấp nhận được. Nghiên cứu hiện tại tập trung vào đánh giá an toàn và hiệu quả lâm sàng vững chắc, cùng với đánh giá mới về cấu trúc nút bạch huyết ruột non ở người mang các biến thể mất chức năng ANGPTL4, giải quyết các rào cản dịch chuyển quan trọng.

Thiết kế nghiên cứu

MAR001 đã được điều tra trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu:

1. Thử nghiệm liều đơn tăng dần, ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược, giai đoạn 1 lần đầu tiên ở người, bao gồm ba phần:
– Phần 1A tuyển chọn người lớn khỏe mạnh tuổi 18-65, BMI 18-30 kg/m², cân nặng ≥50 kg.
– Phần 1B bao gồm người lớn khỏe mạnh có BMI 30-40 kg/m² và cân nặng ≥70 kg.
– Phần 1C tuyển chọn người có triglyceride nhanh đói tăng (200-500 mg/dL) và cân nặng ≥59 kg.
Người tham gia nhận một liều tiêm dưới da đơn liều của MAR001 với liều lượng tăng dần (15 mg đến 450 mg) hoặc giả dược, sau đó theo dõi an toàn, khả năng dung nạp và dược động học trong vòng 141 ngày sau liều.

2. Thử nghiệm liều nhiều, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược, giai đoạn 1b/2a ở người lớn có rối loạn chuyển hóa, được thực hiện tại hai địa điểm ở Úc.
– Điều kiện đủ tiêu chuẩn bao gồm triglyceride máu cao (≥151 mg/dL và ≤496 mg/dL), tiền sử đái tháo đường tuýp 2, hoặc đề kháng insulin được đo bằng HOMA-IR >2.2, với béo phì bụng được xác định bằng ngưỡng chu vi eo.
– Người tham gia nhận tiêm dưới da MAR001 với liều 150, 300, hoặc 450 mg hoặc giả dược, với an toàn và hiệu quả được theo dõi trong quá trình điều trị và theo dõi an toàn 12 tuần sau đó.

Điểm cuối chính tập trung vào an toàn và khả năng dung nạp của MAR001, cùng với đánh giá thám cứu về thay đổi các thông số lipid.

Kết quả chính

Phân tích gen của người có biến thể mất chức năng ANGPTL4 di truyền không cho thấy bằng chứng về thay đổi tiêu cực ở nút bạch huyết ruột non hoặc viêm hệ thống, cung cấp sự an tâm dịch chuyển so với dữ liệu chuột trước đây.

Trong thử nghiệm liều đơn lần đầu tiên ở người, 56 người tham gia đã được tuyển chọn trong ba nhóm với liều lượng và phạm vi BMI khác nhau. MAR001 nói chung là an toàn và dung nạp tốt ở tất cả các mức liều lên đến liều cao nhất 450 mg, không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị hoặc tăng các dấu hiệu sinh học viêm hệ thống.

Thử nghiệm liều nhiều giai đoạn 1b/2a bao gồm 55 người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận giả dược hoặc MAR001 với liều 150 mg, 300 mg, hoặc 450 mg. Hồ sơ an toàn phù hợp với kết quả liều đơn, không có sự cố tiêu cực đáng kể hoặc thay đổi kích thước hoặc viêm nút bạch huyết ruột non được phát hiện qua MRI.

Quan trọng hơn, liều 450 mg của MAR001 đã tạo ra tác dụng giảm lipid đáng kể vào tuần 12, với giảm triglyceride trung bình so với giả dược là 52.7% (90% KTC: -77.0 đến -28.3) và giảm cholesterol remnant là 52.5% (90% KTC: -76.1 đến -28.9), chứng minh hiệu quả nhanh chóng và bền vững.

Những giảm lipid này vượt quá các phản ứng giảm triglyceride điển hình từ các tác nhân dược lý khác và gợi ý về một cơ chế mạnh mẽ liên quan đến ức chế ANGPTL4.

Bình luận chuyên gia

Ức chế ANGPTL4 đại diện cho một hướng hứa hẹn để giải quyết nguy cơ tim mạch còn lại liên quan đến lipoprotein giàu triglyceride. Bằng chứng lâm sàng đầu tiên hỗ trợ MAR001 là một tác nhân an toàn và hiệu quả, với giảm lipid mạnh mẽ ở các nhóm dân số có nguy cơ chuyển hóa cao.

Đánh giá an toàn toàn diện, bao gồm phân tích cấu trúc nút bạch huyết ruột non qua MRI và dữ liệu gen người, giải quyết các lo ngại tiền lâm sàng trước đây đã cản trở sự phát triển của ức chế ANGPTL4. Hơn nữa, việc không có dấu hiệu viêm hệ thống tăng cường niềm tin trong việc dịch chuyển những phát hiện này sang các dân số lâm sàng rộng rãi hơn.

Hạn chế bao gồm quy mô mẫu tương đối nhỏ và thời gian theo dõi tổng thể ngắn. Các thử nghiệm trong tương lai nên mở rộng sự đa dạng của người tham gia và đánh giá dài hạn hơn để xác nhận hiệu quả bền vững và phát hiện các sự cố tiêu cực hiếm gặp.

Về mặt sinh học, ANGPTL4 điều hòa hoạt động của lipase lipoprotein, điều chỉnh quá trình thủy phân lipoprotein giàu triglyceride. Sự chặn đứng chọn lọc của MAR001 khôi phục chức năng lipolysis, do đó giảm triglyceride lưu hành và remnant gây xơ vữa, phù hợp với các thay đổi lipid lâm sàng được quan sát.

Kết luận

Việc phát triển lâm sàng của MAR001, một kháng thể ức chế ANGPTL4 mới, cho thấy hồ sơ an toàn và hiệu quả thuận lợi trong các thử nghiệm giai đoạn đầu. Bằng cách giảm triglyceride và cholesterol remnant đáng kể mà không có viêm hệ thống hoặc độc tính nút bạch huyết, MAR001 cung cấp một phương pháp tiếp cận có thể thay đổi để giảm nguy cơ ASCVD ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa.

Những phát hiện hứa hẹn này xứng đáng được tiến hành vào các nghiên cứu lớn hơn, dài hạn hơn để xác nhận kết quả tim mạch và xác định thêm vai trò của MAR001 trong quản lý lipid vượt trội so với các liệu pháp thông thường.

Tham khảo

1. Cummings BB, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Lancet. 2025 May 31;405(10493):1923-1934.

2. Watts GF, et al. Managing residual cardiovascular risk in patients with triglycerides and remnant cholesterol elevation. J Clin Lipidol. 2021;15(3):350-361.

3. Dewey FE, et al. Gene-based tests of association for rare variants: application to hyperlipidemia. Circulation. 2020;141(15):1234-1243.

4. Gaudet D, et al. ANGPTL3 inhibition, diabetes, and lipid metabolism: relevance for ASCVD. J Am Coll Cardiol. 2020;75(16):1789-1794.

5. Ridker PM, et al. Lipid lowering and inflammation: the evolving landscape of cardiovascular risk management. Nat Rev Cardiol. 2022;19(6):345-359.