ハイライト
– 全世界ランダム化第3相試験STELLAR-303は、ZanzalintinibとAtezolizumabの併用療法がRegorafenibと比較して、既治療の転移性大腸がんでMSI-H/dMMRでない患者（ITT HR 0.80; p=0.0045）の全生存期間（OS）に統計的に有意な利益をもたらすことを報告しています。
– Zanzalintinib–Atezolizumab群の中央値OSは10.9ヶ月、Regorafenib群は9.4ヶ月でした。この治療法は化学療法を伴わないものの、グレード3以上の治療関連有害事象（60% vs 37%）が多かったです。
背景と疾患負荷
転移性大腸がん（mCRC）は、世界中で主要ながん死亡原因の一つです。MSI安定型（MSS）およびミスマッチ修復能を持つ（pMMR）腫瘍患者の標準的な全身療法には、適切な抗VEGFや抗EGFR剤を含む細胞障害性化学療法が含まれ、その後、RegorafenibやTrifluridine–Tipiracilなどの後線治療オプションがあります。免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は、MSI-HまたはdMMRを持つ腫瘍の一部で持続的な反応をもたらしましたが、より大きなMSS/pMMR集団での反応は限定的でした。したがって、重篤な既治療MSS mCRCに対する効果的かつ耐容性の高い治療法に対する未充足のニーズが急務となっています。
試験設計と方法
STELLAR-303は、多施設、オープンラベル、ランダム化第3相試験（121施設、16カ国）で、多標的チロシンキナーゼ阻害薬であるZanzalintinibと抗PD-L1抗体であるAtezolizumabの組み合わせ療法を、Regorafenib単剤療法と比較しました。対象は、標準治療を受けたことがある転移性大腸腺がんまたは直腸腺がんで、MSI-H/dMMRでない18歳以上の患者です。患者は1:1（4ブロック）で、Zanzalintinib 100 mgを経口投与し1日1回、Atezolizumab 1200 mgを静脈内投与し3週間に1回、またはRegorafenib 160 mgを経口投与し28日サイクルの1〜21日に投与される群に無作為に割り付けられました。層別化要因には、地理的地域、RAS変異ステータス、肝転移の有無が含まれました。
主要評価項目は、全患者（ITT）群と肝転移がない予め定義された部分群における全生存期間でした。安全性は、少なくとも1回の試験薬を投与を受けたすべての患者で評価されました。この報告は、データカットオフ日2025年4月30日の計画された全生存期間解析に対応します。試験は、肝転移がない部分群の最終OS解析のために継続されています。ClinicalTrials.gov識別子: NCT05425940。試験はExelixisによって資金提供されました。
主要な知見
患者集団とフォローアップ：2022年9月7日から2024年7月15日の間、901人の患者が無作為化されました（Zanzalintinib–Atezolizumab群 n=451、Regorafenib群 n=450）。中央値フォローアップ期間は18.0ヶ月（四分位範囲 14.6–21.5）でした。基線特性は両群間でバランスが取れていました（男性59%；人種分布：白人54%、アジア人38%；既治療は難治性疾患の標準治療に一致していました）。
主要効果 — 全生存期間（ITT）
計画されたOS解析において、試験は主要ITT評価項目を達成しました。ZanzalintinibとAtezolizumabの併用療法は、Regorafenibと比較して統計的に有意なOS改善を示しました（層別ハザード比（HR）0.80、95%信頼区間 0.69–0.93、p=0.0045）。併用療法群の中央値OSは10.9ヶ月（95%信頼区間 9.9–12.1）、Regorafenib群は9.4ヶ月（95%信頼区間 8.5–10.2）でした。絶対的な中央値OSの増加は1.5ヶ月で、HRは観察期間中の死亡リスクが20%低下することを示しています。
部分群解析 — 肝転移がない患者
肝転移がない予め定義された部分群の中間解析では、層別HRは0.79（95%信頼区間 0.61–1.03、p=0.087）でした。この部分群の中央値OSは、Zanzalintinib–Atezolizumab群で15.9ヶ月（95%信頼区間 13.5–17.6）、Regorafenib群で12.7ヶ月（95%信頼区間 10.9–15.5）でした。差は中間時間点で統計的有意にはならず、試験はこの部分群の最終解析を続ける予定です。
安全性
安全性と忍容性は重要な違いでした。グレード3以上の治療関連有害事象（TRAEs）は、Zanzalintinib–Atezolizumab群の446人の患者中268人（60%）に対して、Regorafenib群の434人の患者中161人（37%）に発生しました。併用療法群では治療関連死亡が5件（約1%）、Regorafenib群では1件（1%未満）ありました。この併用療法は化学療法を伴わないにもかかわらず、より高い重大毒性負荷を持っています。具体的な有害事象プロファイルは、TKIとチェックポイント阻害薬の併用療法（例えば、高血圧、肝毒性、免疫関連イベント）に期待されるものと一致していましたが、有害事象の詳細な内訳は主要論文で報告されています。
背景と解釈
STELLAR-303は、私たちの知識では、MSS/pMMR再発または難治性mCRCにおける免疫療法ベースの治療法が全生存期間に利益をもたらすことを示した初めての第3相試験です。歴史的には、ICIsは主にMSI-H/dMMR腫瘍で意味のある臨床的利益をもたらしましたが、MSS疾患に対するPD-1/PD-L1ブロッカーの反応率は低かったです。MSS mCRCの後線全身療法で全生存期間を改善したものは、RegorafenibとTrifluridine–Tipiracilがあります。Regorafenibの難治性設定での有効性は、第3相試験CORRECTで確立され、それ以来標準的な救済オプションとなっています。
抗血管新生または多標的TKIとチェックポイント阻害の組み合わせの生物学的理由は説明可能であり、TKIは腫瘍微小環境を調整し、免疫抑制性骨髄細胞を減少させ、異常な血管を正常化し、免疫細胞の浸潤を増加させることで、免疫学的に「冷たい」MSS腫瘍を「熱い」ものに変換する可能性があります。STELLAR-303は、この難治性疾患集団でTKIと抗PD-L1抗体の組み合わせが全生存期間の利益につながる大規模な臨床的証拠を提供しています。
強み
- 大規模、多施設、ランダム化第3相設計で、世界的な参加と予後に関連する予め定義された層別化変数（RASステータス、肝転移）を含みます。
- 全体の患者集団と肝転移がない臨床的に関連する部分群の両方に焦点を当てた二重主要評価項目。
- 難治性mCRC研究における高い基準である全生存期間（OS）がITT集団で達成されました。
制限事項と考慮事項
- オープンラベル設計：OSは客観的な評価項目ですが、オープンラベル試験はその後の治療や支援ケアの決定にバイアスを導入する可能性があります。
- 毒性：併用療法はグレード3以上のTRAEsの頻度を増やし、治療関連死亡が多かったです。この治療法が採用される場合、患者選択、毒性管理戦略、用量調整が重要となります。
- 利益の大きさ：ITT集団の中央値OSは1.5ヶ月向上しました。医師と患者は、この増分的な利益と毒性、生活の質への影響を天秤にかけなければなりません。これらの詳細は試験から報告される必要があります。
- 部分群解析：肝転移がない部分群では数値上大きな利益が見られましたが、中間解析では統計的有意にはなりませんでした。特定の部分群がより大きな利益を得るかどうかを確認するため、さらなるデータが必要です。
- バイオマーカー：MSIステータスを超えた予測バイオマーカー（例えば、腫瘍免疫浸潤シグネチャー、血管新生マーカー、循環腫瘍DNA）を特定して、最も利益を得て、最も被害を受けない可能性の低い患者を特定する必要があります。
- 産業界の支援：Exelixisが試験を資金提供しました。産業界の支援は一般的で必ずしも問題ではありませんが、独立した確認と実際の経験が広範な採用に重要です。
臨床的意義と次の一歩
重篤な既治療MSS mCRCを治療する医師にとって、ZanzalintinibとAtezolizumabの併用療法は、Regorafenibと比較して統計的に有意な全生存期間の改善を示した新しい化学療法フリーのオプションとなる可能性があります。しかし、個々の患者の要因（パフォーマンスステータス、合併症、既往毒性）、毒性管理への注意、そして控えめな中央値OSの増加と増加した重大な有害事象のバランスについての共有意思決定に基づいて、実践への統合を行うべきです。
重要な次のステップには：
- 安全性管理アルゴリズム、生活の質データ、進行後の各群で受けた後続治療の詳細報告。
- 肝転移がない部分群の最終OS解析、他の臨床的に意味のある部分群（RAS/BRAFステータス、PD-L1発現、腫瘍突然変異負荷、ctDNA動態）の探索。
- 予測バイオマーカーを用いた翻訳研究で、利益の予測因子と抵抗メカニズムを特定。
- 承認後の実世界の証拠で、耐容性、他の薬剤とのシーケンス、多様な集団での比較効果を評価。
専門家のコメント
専門家は、STELLAR-303をMSS mCRCにおける免疫療法の長年の空白を埋める画期的な試験と見なすでしょう。全生存期間の利益は説得力がありますが、毒性の信号は慎重さを必要とします。腎細胞がんなどでTKI–ICI併用療法に慣れている腫瘍医は、多くの重度の事象を緩和できる慎重な監視と積極的な管理を知っていますが、治療関連死亡の頻度が高いことは、これが低リスクのオプションではないことを強調しています。RegorafenibとZanzalintinib–Atezolizumabの選択において、多職種チームの意見と患者への明確な説明が重要となります。
結論
STELLAR-303は、ZanzalintinibとAtezolizumabの併用療法が、既治療のMSS/pMMR転移性大腸がん患者においてRegorafenibと比較して全生存期間を改善することを示しています。これは、この疾患集団で免疫療法ベースの全生存期間の利益を示した最初の第3相試験です。この併用療法は有望な化学療法フリーのオプションですが、増加した重大な毒性と治療関連死亡により、慎重な患者選択、堅固な毒性管理戦略、予測バイオマーカーの継続的な調査が必要です。完全な部分群解析、生活の質データ、独立した検証が待たれます。この治療法は、多様な集団の一部の重篤な既治療患者の治療環境を変える可能性があります。
資金提供と試験登録
資金提供：Exelixis。ClinicalTrials.gov：NCT05425940。
主要参考文献
Hecht JR, Park YS, Tabernero J, et al.; STELLAR-303 study investigators. Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Oct 20:S0140-6736(25)02025-2. doi:10.1016/S0140-6736(25)02025-2.
Grothey A, van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303–312.
Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. PD-1 blockade in tumours with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509–2520.
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