ハイライト
- 新しい経口選択的TRPC6阻害薬BI 764198は、局所性節段性糸球体硬化症（FSGS）患者の蛋白尿反応を達成する割合を著しく増加させました。
- すべての治療用量での尿蛋白-クレアチニン比（UPCR）の25%以上の減少の組合せオッズ比は、プラセボに対して4.9でした。
- この研究は、FSGSの治療におけるポドサイトを標的とした治療の最初の臨床的概念実証を代表しています。
- BI 764198は12週間で良好に耐容され、有害事象の頻度はプラセボ群と同等でした。
TRPC6のメカニズム的役割
局所性節段性糸球体硬化症（FSGS）は、最も治療が難しい糸球体疾患の一つであり、ポドサイト損傷、糸球体頭部の部分的線維化、そして進行性腎不全（ESKD）への高いリスクを特徴とします。現在の標準治療は、ルエン-アンジオテンシン系（RAS）阻害剤による血圧制御と非特異的免疫抑制に大きく依存していますが、ポドサイトの細胞機械を直接標的とする治療法の探索が長年続いています。
一時的受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーC、メンバー6（TRPC6）は、ポドサイトのスリット膜に位置する非選択性カチオンチャネルです。細胞内カルシウム信号伝達の調節に重要な役割を果たします。臨床的および実験的証拠から、TRPC6の過活動—遺伝的機能獲得変異または炎症や機械的ストレスによる二次的活性化により—カルシウム過負荷、細胞骨格の障害、そして最終的にはポドサイトの喪失につながることが示されています。このチャネルを阻害することにより、研究者らはBI 764198がポドサイトの機能を安定させ、蛋白尿性腎疾患の進行を阻止できると仮説を立てました。
研究設計と方法論
この多施設、第2相、二重盲検、無作為化比較試験（NCT05213624）は、18歳から75歳の成人におけるBI 764198の安全性、耐容性、探索的有効性を評価するために設計されました。生検で確認された原発性FSGSまたは疾患原因となるTRPC6変異を有する参加者を対象としました。高リスク集団を研究するために、参加者はスクリーニング時の尿蛋白-クレアチニン比（UPCR）が1.0 g/g以上、推定糸球体濾過率（eGFR）が30 mL/分/1.73 m²以上であることが必要でした。
参加者は1:1:1:1の比率で、BI 764198の3つの用量（1日1回20 mg、40 mg、80 mg）またはマッチングプラセボのいずれかを受け取るよう無作為に割り付けられました。無作為化は、コルチコステロイドの同時使用に基づいて層別化されました。重要的是，所有参与者在整个试验期间继续接受稳定的基线保守治疗，包括RAS抑制剂和免疫抑制剂。
主要终点是达到蛋白尿反应的参与者的比例，定义为从基线到第12周UPCR减少25%或以上。次要终点侧重于安全性和耐受性以及eGFR的变化。
临床发现：疗效和蛋白尿减少
该试验筛选了139名参与者，最终有62人接受了治疗并被纳入分析。队列主要由男性（60%）组成，平均年龄为40.7岁。结果表明，与安慰剂相比，TRPC6抑制剂显示出明显的疗效信号。
蛋白尿反应率
在12周治疗期结束时，BI 764198组中达到UPCR减少25%或以上的患者比例显著高于安慰剂组（7%）：
- BI 764198 20 mg: 44% (OR 10.0; 95% CI 1.6-118.1)
- BI 764198 40 mg: 14% (OR 1.5; 95% CI 0.2-19.5)
- BI 764198 80 mg: 43% (OR 6.0; 95% CI 0.9-73.6)
当所有活性治疗组合并时，反应率为35%，相对于安慰剂的比值比为4.9 (95% CI 1.0-48.8)。尽管40 mg剂量组的反应率数值上低于20 mg或80 mg剂量组，但总体趋势支持TRPC6抑制的治疗潜力。20 mg和80 mg队列中的效应量在临床上具有重要意义，尽管这一二期研究的探索性质和小样本量导致置信区间较宽。
安全性和耐受性概况
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新抑制剂的安全性是首要关注点。在这项试验中，BI 764198在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性。治疗出现的不良事件（TEAEs）在治疗组中报告的比例为71%，与安慰剂组报告的71%相同。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。不同治疗组之间的不良事件频率或性质没有显著差异，这表明在所研究的剂量下，TRPC6抑制不会带来显著的急性系统性毒性负担。
专家评论和临床解读
这项试验的结果是肾小球疾病研究的一个里程碑。几十年来，FSGS的治疗依赖于“钝器”——泼尼松、钙调神经磷酸酶抑制剂和霉酚酸酯——这些药物带有显著的全身副作用，并且不解决足细胞的潜在分子病理。这项研究首次提供了临床证据，证明针对足细胞的分子疗法可以成功减少人类的蛋白尿。
BI 764198的机制可信度很强。通过选择性抑制TRPC6，该药物可能减少了导致足突消失和足细胞脱落的异常钙通量。在12周内观察到的快速反应表明，即使在已建立的疾病中，足细胞仍然具有足够的可塑性以响应靶向干预。然而，剂量-反应关系的非线性（40 mg组的表现不如20 mg组）需要在更大的队列中进一步调查，以确定最佳治疗窗口。
该研究的局限性包括其较短的持续时间（12周）和较小的样本量，这使得无法对长期eGFR保护做出明确结论。此外，虽然该研究集中在原发性FSGS，但TRPC6抑制在继发性FSGS或其他足细胞病（如微小病变病或Alport综合征）中的潜力仍然是一个高度关注的领域。
结论
BI 764198是一种有前途的首类选择性TRPC6抑制剂，用于治疗FSGS。通过证明蛋白尿的显著减少和良好的安全性，这项试验为更大规模的第三期临床试验铺平了道路。如果这些结果在更长期的研究中得到证实，TRPC6抑制可能成为FSGS管理的基础疗法，为当前的免疫抑制方案提供针对性的选择或补充。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由勃林格殷格翰资助。注册号为NCT05213624。
参考文献
Trachtman H, Kretzler M, Gesualdo L, Cross N, Workeneh B, Kaufeld J, Meijers B, Ye Z, Chen Q, Derebail VK, Ng MSY, Ji B, Lobmeyer MT, Retlich S, Licarião Rocha FT, Prasad S, Soleymanlou N. TRPC6 inhibition for the treatment of focal segmental glomerulosclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial of BI 764198. Lancet. 2026 Feb 7;407(10528):587-598. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02255-X. Epub 2026 Jan 27. PMID: 41616795.