ハイライト
– TARTARE-2S（n=219）において、組織灌流（毛細血管充填時間、末梢体温、乳酸値）を目標とし、MAP 50-65 mmHgを許容するプロトコルは、ガイドラインに基づくMAP誘導標準ケアと比較して、30日間の乳酸値正常化と血管収縮薬非使用日数に改善をもたらさなかった。
– 乳酸値正常化かつ血管収縮薬非使用の中央値日数は23日対22日（差0.59日；95％CI、−3から4）、30日間死亡率は同様（24.7％対27.8％）だった。
– TTPアプローチは達成されたMAPを低下させたが、安全性シグナルは上がらず；意味は、血管収縮薬目標の調整や微小循環エンドポイントを臨床的ベネフィットに翻訳する課題に関わる。
背景
感染性ショックは世界中で集中治療の重要な原因である。標準的な再蘇生は、大循環目標（平均動脈圧（MAP）、心拍出量、酸素供給）に焦点を当てて組織低灌流を逆転させることが目的である。現在のガイドライン（セプスィスサバイバルキャンペーン）では、ほとんどの患者に対してMAP 65 mmHg以上を目標とするが、いくつかの生理学的および臨床的観察は、大循環変数が微小循環灌流を正確に反映しない可能性があることを示している。特に高いMAP目標での血管収縮薬関連のリスクへの懸念から、組織灌流マーカー（毛細血管充填時間、末梢体温、乳酸クリアランス）を優先し、血管収縮薬曝露を低減する個別化戦略の研究が進められている。
研究デザイン
TARTARE-2Sは、2016年から2022年にかけて3つのヨーロッパ大学病院ICUで行われた無作為化、並行群、オープンラベル試験で、動脈乳酸値＞3 mmol/Lの成人ICU患者を対象とした。合計219人の患者が、組織灌流を目標とした治療（TTP；n=111）または平均動脈圧を目標とした標準ケア（SC；n=108）に無作為に割り付けられた。割り付けは施設と慢性動脈高血圧の有無によって層別化された。
TTPプロトコルでは、末梢灌流指標（毛細血管充填時間、末梢皮膚温度）、動脈乳酸値、許容範囲内のMAP目標（50-65 mmHg）を使用した。SCグループでは、2012年のセプスィスサバイバルキャンペーン推奨事項（MAP≥65 mmHgなど）に基づいて血液力学目標を設定した。
主要評価項目は、30日間の乳酸値正常化かつ血管収縮薬またはイノトロピック薬非使用日の数（この複合指標は、灌流の回復と持続的な血管収縮薬依存のない状態を意味する）。副次評価項目には、主要評価項目の構成要素（血管収縮薬中止までの時間、乳酸値正常化までの時間）、臓器サポート非使用日数、30日間死亡率、重大な有害反応が含まれた。
主要な知見
無作為化コホートのうち、TTP群97人（87.4％）、SC群97人（89.8％）（合計n=194）が主要分析に含まれた。主要評価項目の中央値日数は、TTP群23日（四分位範囲10-27）対SC群22日（四分位範囲1-27）であり、中央値の差は0.59日（95％CI、−3から4）で、統計的にも臨床的にも重要な利益は認められなかった。
副次評価項目も有意な差はなかった。複合評価項目の各構成要素（乳酸値正常化までの時間、血管収縮薬中止までの時間）も有意な違いは見られず、臓器サポート非使用日数や腎代替療法、機械換気、血管収縮薬使用期間の頻度も類似していた。30日間の死亡率は、TTP群24.7％、SC群27.8％（絶対差−3.1ポイント）で、統計的に有意ではなかった。
生理学的測定値は試験設計と一致しており、達成されたMAP値はTTP群でSC群よりも低かった。重要なことに、低MAPのTTP群では重大な有害事象や安全性シグナルの増加は認められなかった。
効果サイズと精度
主要評価項目の中央値の差は小さく（0.59日）、95％信頼区間はゼロを跨いでいた（−3から4日）。これは試験が優越性を示せず、その範囲内の小さな利益や害を排除できないことを示している。死亡率の差も微小で、統計的に有意ではなかった。
専門家のコメントと解釈
TARTARE-2Sは、組織灌流を回復しながら低いMAPを許容する再蘇生が、血管収縮薬曝露を減らすことなく結果を損なわないかという、臨床的に重要な問いに取り組んでいる。TTPが30日間の乳酸値正常化かつ血管収縮薬非使用日数を改善しなかったという否定的な結果には、いくつかの合理的な説明と重要な含意がある。
既存の証拠との文脈
この結果は、感染性ショックにおける高いMAP目標と低いMAP目標を比較した以前の試験の側面を反映している。例えば、SEPSISPAM試験（Asfar et al., NEJM 2014）では、患者をより高い（80-85 mmHg）または低い（65-70 mmHg）MAP目標に無作為に割り付け、全体の死亡率の差はなかったが、慢性高血圧患者では腎機能の結果に差が見られた。TARTARE-2Sは、末梢灌流指標を統合し、組織灌流が十分と判断される場合にさらに低いMAP範囲（50-65 mmHg）を許容する点で異なる。
生理学的には、大循環の回復が必ずしも微小循環の回復を保証しないことは確立されている。つまり、血圧や心拍出量が正常化していても、感染症による微小循環は不均一なままとなることがある。この観察は、末梢灌流を基準とした再蘇生への興味を喚起した。しかし、改善されたベッドサイド灌流指標を堅牢な患者中心のアウトカムに翻訳することは依然として挑戦的である。
強み
この試験は、実践的なICU集団を無作為化し、客観的な乳酸値包含閾値（＞3 mmol/L）を使用し、生理学的回復と血管収縮薬独立性を結びつける事前に指定された複合評価項目を使用し、達成されたMAPの生物学的に意味のある分離を達成した。ヨーロッパの多施設ICU環境は、類似の医療環境に対する外部妥当性を向上させる。
制限点
重要な制限点は解釈を抑制する。TARTARE-2Sはオープンラベルであり、血液力学試験では避けられないが、パフォーマンスバイアスを導入する可能性がある。複合主要評価項目（乳酸値正常化かつ血管収縮薬非使用日数）は、臨床的には理にかなっているが、新しいものであり、血管収縮薬離脱の実践パターンや乳酸値測定の頻度に影響を受ける可能性がある。サンプルサイズは、選択された主要評価項目には適していたが、死亡率や臓器サポート需要の小さな違いを検出するためには不十分であった可能性がある。慢性高血圧患者などのサブグループ効果は除外されておらず、事前に指定された検出力が必要である。最後に、試験環境とプロトコルはヨーロッパのICUを反映しており、異なるスタッフ構成、モニタリング、血管収縮薬の使用慣行を持つ環境には一般化できない可能性がある。
臨床的含意
実践的な医師にとって、TARTARE-2Sは、低いMAP（50-65 mmHg）を許容しながらベッドサイド組織灌流を目標とすることが、標準的なMAP誘導ケアよりも、乳酸値正常化と血管収縮薬非使用日の複合評価項目を明確に改善しないことを示唆している。安全上の問題がないことは注目に値し、特定の患者では、微小循環指標が低いMAPにもかかわらず十分な灌流を示す場合、個別化された血液力学目標を支持する可能性がある。ただし、これらの結果に基づいて単独で許容的な低MAP戦略を広く採用することを推奨することは不適切であり、患者の併存疾患（慢性高血圧、脳や冠疾患）や臨床的文脈を考慮に入れて決定すべきである。
結論
TARTARE-2S無作為化試験は、組織灌流を目標とし、低いMAPを許容する再蘇生戦略が、感染性ショック患者（乳酸値＞3 mmol/L）において、ガイドラインに基づくMAP誘導ケアと比較して、30日間の乳酸値正常化かつ血管収縮薬/イノトロピック薬非使用日数を増加させなかったことを示した。追加の安全性の懸念はなかった。これらのデータは、一括適用のMAP目標を疑問視し、微小循環に焦点を当てた生理学的エンドポイントを優れた患者中心のアウトカムに変換する複雑さを強調する文献に追加される。今後の研究では、（もしあれば）どのようなサブグループが灌流を基準とした戦略に利益を得るかをさらに定義し、ベッドサイド微小循環評価を洗練し、臓器灌流を損なうことなく血管収縮薬曝露を最小限に抑える最適な方法を探求するべきである。
資金提供とClinicalTrials.gov
資金提供の詳細と試験登録情報は、原著論文に報告されている：Pettilä V et al., Crit Care Med. 2025 (doi: 10.1097/CCM.0000000000006899)。正確な資金源と登録識別子については、出版された論文を参照のこと。
参考文献
1. Pettilä V, Pfortmüller CA, Perner A, Merz TM, Wilkman E, Hästbacka J, Lang MF, Lombardo P, Selander T, Jakob SM, Takala J. Targeted Tissue Perfusion Versus Macrocirculatory-Guided Standard Care in Patients With Septic Shock: A Randomized Clinical Trial—The TARTARE-2S Trial. Crit Care Med. 2025 Oct 17. doi: 10.1097/CCM.0000000000006899 . Epub ahead of print. PMID: 41105050 .
2. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al.; SEPSISPAM Investigators. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(17):1573–1584. doi:10.1056/NEJMoa1404712 .
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368–1377. doi:10.1056/NEJMoa010307 .
4. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801–810. doi:10.1001/jama.2016.0287 .
5. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock. （最新のガイドラインアップデートを参照し、現代的な推奨事項を確認；早期のバンドルはTARTARE-2Sで使用された比較プロトコルを形成した。）