注目ポイント
– 高用量の昇圧薬投与に加えて持続する組織低灌流を伴う難治性敗血症性ショックは、昇圧薬投与量のみで評価した場合よりも、28日死亡率の著明な上昇を予測する。
– 毛細血管再充満時間と乳酸推移を、6時間時点のノルアドレナリン換算投与量と組み合わせることで、予後予測精度が向上する。
– 両方の組織低灌流基準を満たした患者の死亡率は73.6％であり、昇圧薬投与量のみで分類された患者を大きく上回った。
– このバイオマーカー統合型リスク層別化は、早期の集中的介入および臨床試験での対象集団選択に有用となる可能性がある。
研究背景
敗血症性ショックは、全身の集中治療室における主要な死亡原因の一つであり、分布異常性ショックと著明な循環不全を特徴とする。敗血症管理は進歩しているものの、十分な輸液蘇生と昇圧薬の増量にもかかわらず血行動態が不安定なままの難治性敗血症性ショックは、とくに予後不良である。死亡リスクが最も高い患者を早期に同定することは依然として困難であるが、治療戦略や臨床試験設計を個別化するうえで極めて重要である。
従来、難治性敗血症性ショックは、ノルアドレナリン換算投与量（norepinephrine equivalent dose, NEE）が0.5 µg/kg/minを超えるといった昇圧薬投与量の閾値によって運用上定義されてきた。しかし、昇圧薬投与量のみでは、臓器不全や死亡の背景となる組織レベルの灌流異常を十分に捉えられない。正常化しない乳酸値と延長した毛細血管再充満時間（capillary refill time, CRT）に反映される持続的な組織低灌流は、微小循環障害が継続していることを示し、転帰を悪化させうる。
ANDROMEDA-SHOCK-2試験では、これまでCRTと乳酸クリアランスを指標とした蘇生戦略が検討されてきた。本二次解析では、持続的組織低灌流の基準を昇圧薬投与量に統合することで、早期敗血症性ショック患者の死亡リスク層別化が、昇圧薬投与量のみの場合よりも改善するかを検証した。
研究デザイン
本探索的二次解析には、ANDROMEDA-SHOCK-2無作為化多施設試験に登録された1363例が含まれた。敗血症性ショック患者には、初期6時間において組織灌流パラメータの最適化に焦点を当てたプロトコール化された血行動態蘇生が実施された。
難治性は、蘇生6時間後にNEE >0.5 µg/kg/minであり、かつ持続的組織低灌流を伴う場合と定義した。組織低灌流の基準として、以下の2項目を用いた。すなわち、異常なCRT（>3秒）および低下しない血中乳酸（連続測定で低下がみられない）である。患者は以下の2通りの方法で層別化された。
1. 2つの低灌流基準の両方を満たす（CRT >3秒かつ乳酸非低下）。
2. 少なくとも1つの低灌流基準を満たす（CRT >3秒または乳酸非低下）。
主要評価項目は28日死亡率であり、副次評価項目には生命維持装置非使用生存日数が含まれた。
主な結果
解析対象1363例のうち、188例（13.8％）が6時間時点でNEE >0.5 µg/kg/minであり、死亡率は47.9％と高率であった。組織低灌流基準を適用すると、以下の2通りの分類が得られた。
- 2つの低灌流基準の両方を満たす場合、53例（3.9％）が難治性敗血症性ショックと判定され、28日死亡率は73.6％と著明に高く、難治性でない患者の23.7％を大きく上回った（調整ハザード比［adjusted hazard ratio, aHR］4.68、95％信頼区間［CI］3.31–6.64、p < 0.001）。
- 少なくとも1つの低灌流マーカーを満たす基準を用いた場合、124例（9.1％）が難治性と分類され、死亡率は55.0％で、難治性でない患者の22.7％より高かった（aHR 2.62、95％CI 1.90–3.46、p < 0.001）。
いずれの低灌流ベースの方法で難治性と分類された患者も、生命維持装置非使用生存日数が有意に少なく、より高い罹患負担を示した。
重要な点として、昇圧薬投与量に組織低灌流マーカーを組み合わせることで、28日死亡率の予測における濃縮効果が大幅に改善した。2つの低灌流基準モデルの陽性尤度比（LR+）は8.12（95％CI 4.70–14.03）であり、昇圧薬閾値のみの場合（LR+ 2.71、95％CI 2.10–3.50、p < 0.001）を大きく上回った。
専門家コメント
本二次解析は、持続的組織低灌流の評価を昇圧薬必要量と統合することで、疾患早期の難治性敗血症性ショックをより適切に特徴づけられることを示す説得力のあるエビデンスを提供している。CRTのようなベッドサイドで容易に評価可能な指標は、生化学的指標である乳酸モニタリングを補完し、昇圧薬投与量のみよりも微小循環状態を包括的に把握することを可能にする。
病態生理学的観点からは、昇圧薬はマクロ循環を回復させるものの、組織灌流の正常化を保証するわけではない。高用量の昇圧薬にもかかわらず低灌流が持続する場合は、微小循環不全と細胞性低酸素を示唆し、これらが臓器障害と死亡を引き起こす。こうした患者を同定することは、補助的治療や個別化された血行動態目標の検討を促す可能性がある。
本研究の限界として、事後的な探索研究であること、CRT測定のばらつきの可能性、ならびに6時間という限定された評価時点では動的な灌流変化を捉えきれないことが挙げられる。この複合定義が、より早期かつ積極的な介入を可能にすることで臨床的利益につながるかを確認するには、独立コホートでの外部検証と前向き介入研究が必要である。
結論
早期敗血症性ショック患者において、延長したCRTと停滞した乳酸クリアランスで特徴づけられる持続的組織低灌流を、高用量の昇圧薬投与と組み合わせることで、昇圧薬投与量のみの場合を超えて死亡リスク層別化が改善する。このアプローチは、28日死亡率が著明に高く、生命維持装置非使用生存日数が少ない高リスク集団を同定する。これらの結果は、昇圧薬必要量に加えた組織灌流評価の臨床的意義を支持し、難治性敗血症性ショックの定義および管理戦略にベッドサイド灌流マーカーを組み込むことを後押しする。臨床的有用性と治療意思決定への影響を確立するためには、さらなる検証研究が不可欠である。
資金提供と臨床試験登録
ANDROMEDA-SHOCK-2試験およびその後続解析はANDROMEDA-Research Networkにより実施されたが、原報告では資金源は明記されていない。元の試験登録情報および詳細な資金提供情報は、該当する臨床試験登録および公表されたプロトコールを通じて確認できる。
参考文献
- Kattan E, Ospina-Tascón GA, Orozco N, et al. Persistent tissue hypoperfusion improves risk stratification beyond vasopressor dose in refractory septic shock: a secondary analysis of the ANDROMEDA-SHOCK-2 trial. Intensive Care Med. 2026 Jul 15; PMID: 42467247.
- Vincent JL, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013 Jan 17;368(6):558-69.
- Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al. Early lactate-guided therapy in ICU patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010 May 1;182(6):752-9.
- Hernandez G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP, et al. Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock: The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jan 8;321(7):654-664.