Temple syndromeの実像：見逃されてきた多系統成長障害と新規診断スコアの提案

はじめに

Temple syndrome（TS14）は、14q32.2領域の異常によって生じる遺伝学的インプリンティング異常症です。多系統にわたる成長障害と内分泌機能異常を特徴とします。Silver-Russell症候群（Silver-Russell syndrome, SRS）やPrader-Willi症候群（Prader-Willi syndrome, PWS）と一部の特徴が重なるにもかかわらず、Temple syndromeは十分に認識されておらず、しばしば誤診されるか、診断が遅れています。この遅れは、複雑な病態に対する適時の介入と管理を妨げます。英国およびオランダの専門施設で実施された、これまでで最大規模のコホート研究では、TS14の内分泌学的・臨床的表現型が包括的に明らかにされ、成長ホルモン（growth hormone, GH）療法の有効性が評価されるとともに、早期診断と治療開始を支援するTS14特異的臨床スコアリングシステムが提案されました。

研究背景

TS14は、14q32.2に存在する刷り込み遺伝子に影響する母性片親性ダイソミー（maternal uniparental disomy, UPD）、低メチル化、または欠失によって生じます。臨床的には、胎児期および出生後の成長障害、哺乳困難、低身長、早発性肥満、過食を含む食欲調節異常、ならびに成長ホルモン分泌不全（growth hormone deficiency, GHD）や思春期早発症などの内分泌異常を呈します。これらの特徴はSRSおよびPWSの表現型と大きく重なり、診断の明確化を困難にします。さらに、TS14に関連する内分泌学的スペクトラムは十分に特徴づけられておらず、臨床医が包括的なケアを提供する上での制約となっていました。大規模データが限られることから、本多施設コホート解析は、これらの知識の空白を埋めることを目的としています。

研究デザインと方法

本研究は、英国およびオランダの専門内分泌センターから登録されたTS14診断例71例を対象とした、後ろ向きおよび前向きコホート研究です。年齢範囲は広く、詳細な表現型解析のために層別化されました。遺伝学的サブタイプは、母性UPD（52%）、低メチル化（41%）、欠失（6%）に分類されました。主要評価項目は、成長指標（出生時および小児期の身長・体重）の評価、GH刺激試験およびインスリン様成長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）値を含む内分泌機能検査、代謝合併症、ならびにGH療法への反応でした。さらに、SRSで用いられている既存のNetchine-Harbison臨床スコアリングシステム（Netchine-Harbison clinical scoring system, NH-CSS）の性能を評価し、診断精度の向上を目的としてTS14特異的な新規臨床スコアリングシステムを開発しました。

主な結果

遺伝学的・成長特性

大多数の患者（68%）は在胎週数に比して小さい（small for gestational age, SGA）状態で出生していました。1～3歳時点では73%に低身長が認められましたが、11～14歳では著明に改善し、低身長が残存したのは15%にとどまりました。この改善には、キャッチアップ成長を促進したGH療法が一部寄与していました。ベースラインのIGF-1濃度は全例で正常範囲（≥-2標準偏差スコア［standard deviation score, SDS］）内でしたが、刺激試験により27%でGHDが確認されました。

内分泌・代謝学的特徴

早期の哺乳困難は87%に認められ、複雑な食欲調節異常を反映していました。肥満はコホートのほぼ半数（47%）にみられ、過食（20%）も認められたことから、食欲制御機構が一様ではないことが示唆されました。脂質異常症は38%、中枢性思春期早発症は62%に認められ、年齢に応じた管理戦略を要する重要な内分泌・代謝合併症が明らかになりました。中枢性思春期早発症の高頻度は典型的なPWSとは異なり、TS14では個別化されたサーベイランスの必要性を示しています。

臨床スコアリングと診断性能

既存の臨床ツールであり主としてSRS診断を目的とするNetchine-Harbisonスコアリングシステム（NH-CSS）の3項目以上の基準を満たした患者は、56.5%にとどまりました。重複しつつも異なる表現型を認識し、著者らは成長指標、内分泌異常、代謝所見などの主要特徴を組み込んだTS14特異的臨床スコアリングシステムを開発しました。このスコアリングシステムは、早期認識を高め、TS14に対する遺伝学的検査を迅速に促すことを目的としており、SRS中心の基準を用いた場合には見逃されうる症例の拾い上げに有用と考えられます。

成長ホルモン療法への反応

GH療法を受けた患者は、未治療群と比較して成長転帰が有意に改善しました。GH治療は忍容性が良好であり、典型的なGHDを伴わない患者でも有効である可能性が示され、治療効果がGH欠乏の補正にとどまらないことが示唆されました。これは、TS14における成長不全の改善と全体的な健康状態の向上に向けた有望な介入として、GH療法を支持するものです。

専門家コメント

Temple syndromeは、他のインプリンティング異常症と表現型が重なるため診断上の課題を伴います。本大規模コホート研究は、内分泌学的スペクトラムの広がりを明らかにし、中枢性思春期早発症の高頻度や早期肥満といった特徴を強調しています。TS14特異的臨床スコアリングシステムの導入は、哺乳困難や内分泌学的所見を伴うSGA児を診療する際に、鑑別診断としてTS14を考慮する助けとなる有用な手段です。

GH療法に対する良好な反応が示されたことから、本研究は、この集団における早期の内分泌評価と治療という現在の臨床実践を支持しています。一方で、遺伝学的サブタイプの不均一性と多様な表現型を踏まえると、個別化されたモニタリングと管理が必要です。TS14における治療プロトコルと長期転帰をさらに洗練させるためには、今後の前向き研究が求められます。

結論

Temple syndromeは、成長不全、GH欠乏、思春期早発症、食欲調節異常、代謝異常を特徴とする、認識されにくい多系統性インプリンティング異常症です。SRSやPWSなど他症候群との臨床像の重なりにより、早期診断はいまだ困難です。本研究は、これまでで最大規模のコホートから包括的な表現型を提示するとともに、早期認識と遺伝学的検査を促進するTS14特異的臨床スコアリングシステムを導入しました。GH療法は成長障害の改善に有望であり、適時の内分泌評価と介入の重要性を示しています。こうしたエビデンスを臨床実践に統合することで、この診断の難しい疾患における患者転帰の改善と診断遅延の軽減が期待されます。

資金提供および試験登録

本研究は、英国およびオランダの専門内分泌センターで実施されました。具体的な資金提供元および臨床試験登録情報は報告書には示されていません。

参考文献

1. Juriaans AF, Gazdagh G, Temple IK, Mackay DJG, Kerkhof G, Davies JH. Temple syndrome – an under-recognised multi-system growth disorder: large cohort analysis and proposed scoring system. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2026 Aug 11. PMID: 42576450.

2. Netchine I, et al. Clinical scoring systems and genetic testing for imprinting disorders associated with growth failure. Hormone Research in Paediatrics. 2020.

3. Eggermann T, et al. Imprinting disorders: clinical phenotype, molecular diagnosis and genetic counselling. European Journal of Medical Genetics. 2015;58(1):1-13.

4. Mackay DJG, Temple IK. The 14q32 imprinted region: update on genetic and epigenetic aspects, clinical phenotype, and diagnosis. European Journal of Human Genetics. 2017.

5. Clayton PE, et al. Consensus statement on the management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary of NICE guidance. Archives of Disease in Childhood. 2013.