ハイライト
• ADP-A2AFPは、進行性肝細胞がんおよび胃肝様腺がんにおけるAFPを標的とする初のヒト試験の親和性強化T細胞受容体療法。
• 治療はリンパ細胞除去化学療法に続いて、設計されたTCR T細胞の投与が行われた。
• 安全性プロファイルは管理可能で、サイトカイン放出症候群は主に低グレードで発生した。
• 初期効果には完全奏効と部分奏効があり、腫瘍組織内での設計されたT細胞の浸潤が観察された。
• 投与量と血清AFP減少との関連が確認され、標的効果を支持している。
研究背景
進行性肝細胞がん（HCC）は、ソラフェニブ、レンバチニブ、免疫チェックポイント阻害剤などの現行の全身療法にもかかわらず予後が悪く、依然として難治的な悪性腫瘍である。AFP（アルファフエトプロテイン）、胎児抗原はHCCや特定の胃肝様腺がんでしばしば過剰に発現し、アダプティブT細胞療法の潜在的な腫瘍特異的標的を提供する可能性がある。AFPを発現する腫瘍細胞に対するT細胞を再指向する新しい免疫療法は、標準治療の恩恵が限られている患者集団に新しい治療選択肢を提供する可能性があり、この集団における未充足の臨床的ニーズを強調している。
研究デザインと方法
この第1相オープンラベル、単一群臨床試験（NCT03132792）では、ヒト白血球抗原（HLA）適合かつ移植または切除が適応外の進行性AFP陽性肝細胞がんまたは胃肝様腺がんを有する成人参加者を対象とした。患者は、進行または耐えられない、または以前の全身療法を拒否していた。参加者は、リンパ細胞除去化学療法のためのシクロホスファミドとフルダラビンの投与を受け、アダプティブ移転T細胞にとって好ましい環境を作り出した。リンパ細胞除去後、AFPを標的とする親和性強化T細胞受容体で設計された自家T細胞療法ADP-A2AFPが静脈内投与された。主要目的は安全性の評価であり、主要な副次的評価項目にはRECIST v1.1基準による臨床効果が含まれた。
主要な知見
21人の患者が少なくとも1回のADP-A2AFP投与を受け、そのうち20人がHCC、1人が胃肝様腺がんだった。すべての患者はグレード3以上の有害事象を経験した。特に、試験治療に関連するグレード≧3の事象は約52.4％の患者で観察された。T細胞療法の一般的な毒性であるサイトカイン放出症候群（CRS）は6人の患者で確認された：5人が軽度から中等度のCRS（グレード1-2）、1人が重度のグレード4エピソードを経験した。治療に関連する死亡は報告されていない。
最良の全体的な反応は1つの完全奏効と1つの部分奏効で、全体奏効率（ORR）は9.5％となった。12人の患者が安定病態を達成し、8人が16週間以上安定病態を維持した。これらの知見は、重篤な前治療歴のある患者集団において60％以上の病勢制御率を示しており、有望な結果である。治療後の腫瘍生検分析では、ADP-A2AFP TCR T細胞とAFPを発現する腫瘍領域に特異的に局在する自己CD8+ T細胞の浸潤が確認され、腫瘍への効果的な標的化と腫瘍微小環境内の潜在的な免疫活性化を示唆している。
さらに、データは、応答者のADP-A2AFP投与量と血清AFP減少との間に用量依存性の関係が存在することを示しており、標的抗腫瘍効果と治療メカニズムの生物学的妥当性を示唆している。
専門家のコメント
ADP-A2AFPは、AFP陽性悪性腫瘍に対するアダプティブ免疫療法の翻訳的な進歩であり、重要な未充足のニーズを持つ分野である。TCR設計T細胞療法の安全性プロファイルは期待通りで、リンパ細胞除去レジメンに典型的な管理可能なCRSと血液学的毒性が観察された。進行性疾患の患者での完全寛解を含む観察された腫瘍反応は、肝細胞がんなどの固形腫瘍に特徴的な免疫回避メカニズムを克服する親和性強化TCR T細胞の潜在力を強調している。
しかし、奏効率はまだ控えめであり、患者選択、TCR親和性調整、効果と持続性を向上させるための併用戦略の最適化が必要である。試験の制限には、サンプルサイズの小ささ、単一群デザイン、および以前の治療に関する異質性が含まれる。また、長期フォローアップが必要で、反応の持続性と遅発性毒性を評価する必要がある。
結論
この初のヒト試験の第1相試験は、進行性肝細胞がんおよび胃肝様腺がんの患者において、標準ケアに抵抗性であるにもかかわらず、ADP-A2AFP TCR T細胞療法が実現可能で、受け入れられる安全性プロファイルを持ち、初期の抗腫瘍効果を示すことを示している。AFPを発現する腫瘍組織への設計されたT細胞の浸潤とバイオマーカー反応との用量相関は、生物学的な有効性を示す有望な証拠を提供している。これらの知見は、進行性HCCおよび関連する悪性腫瘍に対する新たな治療アプローチとして、AFP標的アダプティブT細胞療法のさらなる臨床開発と最適化を支持している。
資金源と試験登録
この試験はClinicalTrials.govでNCT03132792として登録され、2017年4月8日に初めて投稿された。資金源の詳細は参照文献に記載されていない。
参考文献
Meyer T, Finn RS, Borad M, et al. Phase I trial of ADP-A2AFP TCR T-cell therapy in patients with advanced hepatocellular or gastric hepatoid carcinoma. J Hepatol. 2025 Aug 12:S0168-8278(25)02404-3. doi: 10.1016/j.jhep.2025.07.033. Epub ahead of print. PMID: 40812667.