ハイライト
- DALI研究では、標準化された中断プロトコルに従っている患者の7.6%が選択的外科手術時の直接経口抗凝固薬（DOAC）の残留レベルが30 ng/mL以上であることが判明しました。
- アピキサバンを投与されている患者は、リバーロクサバンまたはダビガトランを使用している患者と比較して、術前レベルが高くなる可能性が有意に高かった（13.1%）。
- 腎機能低下と短い中断時間は、高い残留DOAC濃度に関連する主要な独立した要因として特定されました。
- 重要的是，术前DOAC水平与手术出血量无关，所有大出血事件均发生在水平低于30 ng/mL的患者中。
背景：术前DOAC管理的挑战
在围手术期管理直接口服抗凝血药（DOACs）——包括阿哌沙班、利伐沙班和达比加群——是临床医生面临的关键问题。与华法林不同，DOACs具有可预测的快速起效和消退时间，这导致了标准化中断协议的发展，通常不需要实验室监测。许多中心目前的标准做法是在中等风险手术前24小时停药，在高风险手术前48小时停药，并根据肾功能进行调整。
然而，对于这些固定时间间隔是否能确保药物安全清除，临床上仍存在担忧。30 ng/mL常被引用为保守水平，低于该水平时抗凝血相关的出血风险最小化，这一数值主要来源于PAUSE试验。尽管有这些指南，关于实际手术切口时刻的药物浓度的真实世界数据仍然有限。DOAC Level Prior to Incision (DALI) 研究旨在填补这一空白，通过量化残留DOAC水平并评估其对手术结果的临床影响。
DALI研究：评估当前中断协议
DALI研究是一项在荷兰两家医院之间2018年5月至2024年2月进行的前瞻性队列研究。研究人员招募了因任何适应症而接受DOAC治疗并计划进行需要药物中断的择期手术的成年患者。该协议遵循既定指南：中等出血风险手术前1天中断，高风险手术前2天中断，对肌酐清除率降低的患者进行特定延长。
主要目标是估计手术切口时DOAC水平升高（≥30 ng/mL）的患者比例。为了确保高精度，使用液相色谱-质谱法（LC-MS）测量药物水平，这是DOAC定量的参考标准。该研究还检查了手术出血量和术后30天并发症，全面了解药代动力学与临床安全性的关系。
主要发现：残留水平和患者因素
该研究包括257名患者（100名接受阿哌沙班，100名接受利伐沙班，57名接受达比加群）。中位年龄为72岁，82%的参与者进行了高出血风险手术，如大型骨科或腹部手术。研究结果提供了关于DOAC清除的几个细微见解。
30 ng/mL阈值
总体而言，7.6%的队列成员在术前DOAC水平为30 ng/mL或更高。然而，这种风险在不同药物类型之间分布不均。在接受阿哌沙班治疗的患者中，13.1%的水平高于阈值。相比之下，接受达比加群和利伐沙班的患者的残留升高率较低。这一差异表明，阿哌沙班在老年群体或有特定合并症的患者中可能具有更可变的清除特征。
高水平的预测因素
多变量线性回归确定了与较高术前DOAC水平相关的三个主要因素：特定使用阿哌沙班、肾功能下降（较低的肌酐清除率）和较短的实际中断时间。尽管协议根据肾功能进行了调整，但研究结果表明，当前的调整可能无法完全解释中度肾功能障碍患者中观察到的延迟清除，尤其是当结合阿哌沙班的药代动力学特性时。
临床意义：DOAC水平实际上能否预测出血？
DALI研究最令人惊讶的发现之一是残留DOAC水平与手术出血量之间缺乏相关性。中位出血量为0 mL，复杂病例中的范围高达4250 mL。统计分析证实，DOAC水平≥30 ng/mL并不是术中出血增加的独立预测因子。
此外，30天内发生重大出血并发症的12名患者（4.7%）。有趣的是，这12名患者的所有术前DOAC水平均低于30 ng/mL的阈值。这表明，在择期手术的背景下，出血更可能是由手术因素、患者特异性止血变量或程序本身的复杂性驱动的，而不是抗凝剂的残留浓度。
专家评论和方法考虑
DALI研究为使用标准化中断协议的临床医生提供了一定程度的保证。如果超过92%的患者达到<30 ng/mL的目标水平，则协议基本上按预期运行。然而，残留阿哌沙班水平较高的情况提出了重要问题。阿哌沙班的分布体积较小，与其他DOACs相比具有不同的蛋白结合特性，这可能导致其在某些患者中持续存在。
临床医生应考虑，虽然LC-MS高度准确，但在所有临床环境中并不总是可以快速周转。研究结果表明，大多数患者可能不需要常规的术前监测，但对于肾功能边缘的阿哌沙班使用者进行非常高风险手术时，可以考虑采取更个性化的做法，例如额外中断一天。
还需要注意的是，研究的局限性。由于招募缓慢，达比加群的样本量较小，且研究提前终止。虽然关于出血量的发现令人信服，但研究可能没有足够的能力检测与药物水平相关的非常小的出血风险差异。
临床实践的结论
DALI研究表明，当前的DOAC中断指南对大多数患者来说是安全的。手术团队的主要收获是，略高于30 ng/mL的残留水平似乎不是手术出血的主要驱动因素。相反，重点应放在精细的手术技术和其他围手术期风险因素的管理上。
对于使用阿哌沙班或有显著肾功能障碍的患者，临床医生应意识到清除速度可能比预期慢。尽管研究并未强制改变指南，但它强调了在高风险情况下严格遵守（或稍微延长）中断窗口的临床警惕性和潜在好处。随着我们向更加个性化的医学发展，了解这些药代动力学细微差别对于优化手术室中的患者安全至关重要。