ハイライト
本大規模実臨床後ろ向きコホート研究では、良性子宮疾患または子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia、EH）を有する患者において、プロゲスチン療法にナトリウム・グルコース共輸送体2（sodium-glucose cotransporter 2、SGLT2）阻害薬を併用すると、プロゲスチン療法単独と比較して、子宮内膜がん（endometrial cancer、EC）の発症率およびその後の子宮全摘術の実施率が有意に低下することが示された。
EC発症のハザード比は0.43であり、57％のリスク低下に相当した。さらに、2年間の追跡期間において、子宮全摘術のリスクは49％低下した。
これらの結果は、プロゲスチン投与経路、子宮病変、年齢、body mass index（BMI）で層別化した各サブグループでも一貫しており、感度解析でも潜在的交絡因子への対応が行われ、所見の頑健性が支持された。
研究背景
子宮内膜がんは女性生殖器悪性腫瘍の中でも頻度の高い疾患であり、多くは子宮内膜増殖症を前駆病変として発症する。子宮内膜増殖症は、子宮内膜の異常な肥厚を特徴とする良性疾患である。プロゲスチン療法は、増殖症を改善し、がんリスクを低減するための薬物治療の中核であり、特に子宮温存を希望する患者で重要である。
一方、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬（SGLT2i）は、もともと2型糖尿病の治療薬として開発されたが、血糖管理を超えた代謝改善作用を示し、各種がんにおいて抗腫瘍作用の可能性も報告されている。
しかし、良性子宮病変を有する患者において、SGLT2iをプロゲスチン療法に追加した場合の子宮内膜がんリスクへの上乗せ効果は、十分に検討されていなかった。
研究デザインと方法
本研究ではTriNetX実臨床データベースを用い、プロゲスチン療法を受けた、子宮内膜増殖症、異常子宮出血、その他の良性子宮病変と診断された486,837人の患者を対象に後ろ向きコホート解析を行った。
患者は、SGLT2阻害薬とプロゲスチンを併用した群（SGLT2i＋P群；n=7,605）と、プロゲスチン療法単独群（P単独群；n=479,232）の2群に分類された。傾向スコアマッチング（1:1）によりベースラインの交絡因子を均衡化し、各群7,034人のマッチ症例が得られた。
主要評価項目は、2年間の追跡期間における子宮内膜がんの発症、続発する子宮全摘術、ならびにこれらいずれかの事象からなる複合アウトカムであった。サブグループ解析では、プロゲスチンの投与経路（経口、子宮内投与、注射）、基礎子宮病変、患者年齢、BMI別に転帰を評価した。感度解析では残余交絡を検討した。
主な所見と結果
マッチ後、子宮内膜がんはSGLT2i＋P群の29人（0.4％）に発症したのに対し、P単独群では65人（0.9％）であった。これはハザード比（HR）0.43（95％信頼区間［CI］0.28–0.67）に相当し、SGLT2iの追加使用により相対リスクが57％低下したことを示していた。
同様に、子宮全摘術の実施も併用群で有意に少なく（HR 0.51；95％CI 0.43–0.60）、子宮内膜がんまたは子宮全摘術の複合アウトカムでも同様の利益が認められた。
サブグループ解析では、プロゲスチンの投与経路にかかわらず、一貫したリスク低下が示された。特に、子宮内膜増殖症の患者では明確な良好転帰が確認され、年齢層およびBMI層別でも同様であった。感度解析により、未測定交絡や適応バイアスへの対応を含め、結果の安定性が確認された。
この観察データセットでは、併用療法に関する有意な安全性上の懸念や有害事象データは報告されなかった。
専門家のコメント
本研究は、良性子宮疾患および子宮内膜増殖症を有する女性において、標準的なプロゲスチン療法にSGLT2阻害薬を併用することで、子宮内膜がんへの進展を抑制し、子宮全摘術の必要性を低減しうることを示す、説得力のある実臨床エビデンスを提供している。
生物学的には、SGLT2阻害薬は代謝調節、子宮内膜組織における細胞内グルコース取り込みの抑制、あるいは全身性インスリン抵抗性の軽減を通じて抗増殖作用を発揮する可能性があり、これらはいずれも発がんに関与する要因である。これらの機序については、さらなる基礎的検討が必要である。
一方で、本研究には後ろ向きデザインであること、傾向スコアマッチングを行っても未測定交絡の可能性が残ること、無作為化対照試験ではないことなどの限界がある。また、SGLT2i投与患者の割合が比較的少ないため、一般化可能性については慎重な解釈が必要である。
因果関係の確認、投与レジメンの最適化、ならびにこの患者集団における長期安全性と有効性の評価には、前向き臨床試験が求められる。
結論
良性子宮病変および子宮内膜増殖症を有する患者において、プロゲスチン療法にSGLT2阻害薬を追加すると、子宮内膜がんの発症リスクおよびその後の子宮全摘術の実施率が有意に低下する可能性が示された。これらの所見は、臨床管理を変えうる有望な補助療法戦略であり、リスクのある患者の転帰改善につながる可能性がある。
今後の前向き研究では、基盤となる機序を明らかにし、これらの結果を検証することで、臨床ガイドラインの拡大につながる可能性がある。
資金提供と開示
本研究は機関研究助成金の支援を受けた。掲載論文において、著者らは利益相反を報告していない。
参考文献
- Yen TT, Lu CA, Hsieh TYJ, Lee GY, Jiang C, Tanner EJ. Adjunctive sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors with progestins and endometrial cancer risk in benign uterine diseases and hyperplasia. Gynecol Oncol. 2026 Jul;211:89-97. PMID: 42385610.
- Barakat RR, Markman M. Progestins in the management of endometrial hyperplasia and carcinoma. Gynecol Oncol. 2021;161(1):202-209.
- Polyzos SA, Anastasilakis AD. Mechanistic insights into SGLT2 inhibitors for oncology: potential anti-tumor effects beyond diabetes treatment. Endocrine Reviews. 2022;43(5):736-752.