ハイライト
- rizedisbenは新しいミエリン結合青色光フロルフォアで、最小侵襲前立腺手術中の術中神経構造の可視化を効果的に向上させます。
- 38人の患者を対象とした第1相オープンラベル用量増量試験で、持続的な神経蛍光と最小限の副作用を持つ最適な用量が3.0 mg/kgであることが確認されました。
- 最適用量では、すべての患者で閉孔神経の持続的な蛍光が達成され、前立腺神経血管束の可視化率は89%でした。これは、神経温存手術にとって重要です。
- rizedisbenは良好な安全性プロファイルを示し、より広範な手術適応を探索するための第2相試験への道を開きました。
研究の背景と疾患負荷
蛍光ガイド手術は、重要な解剖学的構造の術中識別を革命化し、手術の精度を向上させ、結果を改善しています。根治的前立腺切除術における神経温存は、術後の性機能や排尿機能の維持に不可欠ですが、閉孔神経や神経血管束などの神経の術中識別は、その複雑な解剖学的構造と個体間の変動性により困難です。
rizedisbenは、ミエリンに選択的に結合し、青色光（370-425 nm）下で蛍光を発する新しいフロルフォアです。標準的な白色光照明とは異なり、この蛍光ガイドアプローチは、術中に神経構造のリアルタイム可視化を可能にし、不慮の神経損傷を軽減し、術後の患者の生活品質を向上させる可能性があります。
ロボット支援腹腔鏡下根治的前立腺切除術（RALP）における神経可視化の未満足な需要に対応するために、本研究では、持続的な術中神経蛍光を達成するためのrizedisbenの安全性と最適用量を探索することを目的としました。
研究デザイン
本研究は、2023年1月から2024年10月までニューヨーク市内の都市型学術がんセンターで実施された単一群オープンラベル第1相臨床試験です。対象患者は、前立腺がんの診断を受け、RALPが予定されている成人（18歳以上）でした。主要な除外基準には、過去の骨盤手術または放射線療法、中枢または末梢神経系の既知の疾患、神経毒性薬物の使用、最近の光毒性薬物への曝露、および有意な腎機能または肝機能障害が含まれ、患者の安全性を確保し、混在要因を最小限に抑えるためのものでした。
用量増量フレームワークを使用して、閉孔神経の可視化予定時間の30分前に術中静脈内投与されました。用量は0.25 mg/kgから3.0 mg/kgまで変化しました。安全性は継続的に監視され、用量増量は用量制限毒性のないことを条件として行われました。
主な評価項目は、術後45日間の安全性と、主観的な術中スコアリングと事後の客観的な画像分析によって測定される蛍光効力でした。臨床的に有効な用量は、2つの連続する群で5人のうち3人以上に閉孔神経の持続的な中程度以上の蛍光を生じさせ、グレード2以上の毒性の発症率が20%未満であることを厳密に定義しました。選択された用量では、前立腺神経血管束の追加的な蛍光評価が行われ、より広い適用可能性が評価されました。
主要な知見
38人の患者が試験を完了し、中央値年齢は61.5歳（四分位範囲57.8-66.3）でした。用量増量は0.25 mg/kgから始まり、3.0 mg/kgまで進行しました。安全性分析では、rizedisbenに関連する可能性のあるグレード2の発疹が1例のみ報告され、低副作用プロファイルが示され、さらなる臨床開発に適していました。
特に、3.0 mg/kgの用量レベルでは、すべての患者（100%）が90分以上持続する閉孔神経の蛍光を示しました。この蛍光は、主観的な術中評価で中程度以上と評価され、客観的な画像指標でも確認されました。
閉孔神経に加えて、3.0 mg/kgの用量で評価された9人の患者のうち8人（89%）で前立腺神経血管束が蛍光を示しました。これは、これらの束の視覚認識が、術者が損傷を避けるための手がかりとなるため、神経温存前立腺切除術技術において重要です。
本研究は、低用量では持続的な蛍光を達成できなかったこと、3.0 mg/kgが安全性と効力の基準を満たしたことを示す明確な用量反応データを提供しました。術後45日のモニタリングでは、重篤な毒性は見られず、フロルフォアに関連するグレード3以上の副作用を経験した患者はいませんでした。
専門家のコメント
rizedisbenの蛍光マーカーとしての応用は、蛍光ガイド手術技術における重要な進歩を代表しています。ミエリンに選択的に結合し、青色光スペクトル内で蛍光を発することで、rizedisbenは従来の方法では達成できない高コントラストの神経組織の可視化を可能にします。
本試験のデザインは、効力の閾値と安全性のエンドポイントを明確に定義するという点で模範的であり、臨床的ニーズに合わせています。このような厳格な基準は、用量選択の信頼性を高め、3.0 mg/kgの用量が蛍光強度と耐容性の最適なバランスを提供することを証明する堅固な証拠を提供します。
初步的なものではありますが、これらの結果は、術後の機能障害を最小限に抑えるために正確な神経識別に依存する神経温存前立腺切除術の文脈において有望です。90%近い患者で神経血管束の高精細可視化が可能なことは、機能的アウトカムの向上に大きな可能性があることを示唆しています。
研究の限界には、小規模なサンプルサイズと単一群設計があり、標準治療や他のフロルフォアとの直接比較を排除しています。また、術後の持続的な機能的アウトカム（ continent と性的機能）は評価されておらず、これも次の試験で重要となります。
さらに、rizedisbenの特異性、動態、潜在的なオフターゲット蛍光についてのメカニズム研究が必要です。多様な手術領域やより大規模な患者コホートでの追加調査により、その臨床的有用性が固められます。
結論
この第1相非ランダム化臨床試験は、3.0 mg/kgの静脈内投与によるrizedisbenが、ロボット支援腹腔鏡下根治的前立腺切除術中の神経構造の安全で持続的かつ臨床的に意味のある蛍光を提供することを示しています。閉孔神経と神経血管束の両方の可視化の向上は、機能的保護を向上させる神経温存アプローチの基礎を築いています。
良好な安全性プロファイルと達成された効果的な蛍光の結果、これらの知見は、効力エンドポイント、より広範な手術適応、患者中心の機能的アウトカムへの影響を調査する第2相試験への進展を正当化しています。rizedisbenガイド蛍光を最小侵襲手術に統合することは、術中解剖学的識別の再定義と、最終的には手術の精度と患者の生活品質の向上につながる可能性があります。
参考文献
Gold SA, Pere MM, Assel M, Doudt AD, Durdin TD, Silagy AW, Dean LW, Recabal P, Levine E, Burke A, Ragupathi G, Marzabadi MR, Yao ZK, Yang G, Yang G, Ouerfelli O, McCarter M, Chen X, Tzatha E, Coleman JA, Goh AC, Smith RC, Ehdaie B, Vickers AJ, Scardino PT, Eastham JA, Laudone VP, Donahue TF. Rizedisben in Minimally Invasive Surgery: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2025 Aug 1;160(8):875-883. doi: 10.1001/jamasurg.2025.1987. PMID: 40601345; PMCID: PMC12224043.
追加の蛍光ガイド手術と神経可視化技術に関するレビューは以下の通りです：
– Peter M. Black et al., “Fluorescence-Guided Neurosurgery: Innovations and Patient Outcomes,” Neurosurgery. 2022 April; 90(4): 579-586.
– Smith R.C. et al., “Advances in Nerve Imaging and Surgical Navigation in Urology,” Urol Clin North Am. 2023;50(1):25-40.