中等症から重症喘息におけるRademikibartと好酸球数：第2b相無作為化試験からの知見

注目ポイント

– 次世代IL-4Rα阻害薬であるRademikibartは、中等症から重症の喘息患者において、好酸球数を有意に増加させることなく、持続的な肺機能改善をもたらした。
– 先行する抗IL-4Rα薬とは異なり、探索的解析では、Rademikibartはクラス効果としての過好酸球増多症を誘発しない可能性が示唆された。
– 無作為化第2b相試験では、24週間にわたり、プラセボと比較して好酸球数は安定または減少を示した。
– これらの所見を検証し、臨床的意義を明らかにするには、より大規模で確認的な研究が必要である。

研究背景

喘息は、可変性の気流閉塞と気道過敏性を特徴とする慢性炎症性気道疾患である。中等症から重症の喘息は、標準治療を行っても十分にコントロールされないことが多く、そのため2型炎症経路を標的とする生物学的製剤の開発が進められている。インターロイキン4受容体α（Interleukin-4 receptor alpha, IL-4Rα）は、IL-4およびIL-13シグナル伝達の媒介において中心的役割を担い、好酸球性炎症や気管支過敏性に寄与する。DupilumabなどのIL-4Rαを阻害するモノクローナル抗体は喘息治療を大きく変えたが、循環好酸球数の増加を伴い、時に過好酸球増多症を来すことがある。過好酸球増多症は、好酸球性臓器障害や炎症の逆説的増悪など、安全性上の懸念をもたらし得る。

Rademikibartは、強力な阻害作用と、異なる安全性プロファイルを有する可能性を念頭に開発された新規IL-4Rα阻害薬である。第2b相臨床試験CBP-201-WW002では、コントロール不良の中等症から重症喘息を有する成人におけるRademikibartの有効性と安全性が評価された。本稿では、治療中の血中好酸球数の推移を評価した二次的・探索的解析に焦点を当て、過好酸球増多症がIL-4Rα阻害に共通するクラス効果なのか、あるいはRademikibartでは異なるのかを検討する。

研究デザインと方法

この無作為化、プラセボ対照、二重盲検、第2b相試験では、コントロール不良の中等症から重症喘息を有する成人322例が登録された。既存の過好酸球増多症による交絡を避けるため、ベースライン好酸球数が1,500細胞/µLを超える患者は除外された。参加者は、Rademikibart 150 mgまたは300 mgを2週間ごとに皮下注射する群（600 mgの負荷投与後）、あるいはプラセボ群に無作為割り付けされ、24週間の治療期間と8週間の治療終了後追跡観察が行われた。主要評価項目は肺機能改善に関連するものであったが、本解析では二次評価項目として血中好酸球数の経時的変化を検討した。
好酸球数はベースライン、12週、24週、および追跡期間中に測定された。さらに、ベースライン好酸球数（≥500細胞/µLおよび1,500細胞/µLおよび>3,000細胞/µL）の発現頻度と重症度を評価した。好酸球増加に関連する症状、感染症、および心血管イベントを含む有害事象は、治療群ごとに記録された。

主要な結果

ベースライン平均好酸球数は、Rademikibart 150 mg群で268細胞/µL、Rademikibart 300 mg群で320細胞/µL、プラセボ群で299細胞/µLであった。12週時点では、好酸球数の変化はわずかであり、150 mg群で-8細胞/µL、300 mg群で-25細胞/µL、プラセボ群で+2細胞/µLであった。24週時点では減少がより明瞭となり、150 mg群で-30細胞/µL、300 mg群で-97細胞/µL、プラセボ群で-23細胞/µLであった。これらの結果は、IL-4Rα遮断時に好酸球数が増加するという先行観察とは対照的である。

ベースライン好酸球数が≥500細胞/µLの患者では、Rademikibart群で1,500細胞/µL超に達したのは10.0％（n=3）のみであり、プラセボ群の18.8％（n=3）より低かった。ベースライン好酸球数が<500細胞/µLの患者では、1,500細胞/µL超の上昇はRademikibart群とプラセボ群のいずれも1.1％と、同程度に低率であった。

150 mg群の1例で、治療終了後追跡期間中に好酸球数が3,000細胞/µLを超えたが、それに対応する重篤な臨床的後遺症は報告されなかった。300 mg群の2例では、好酸球数または好酸球比率の増加に関する非重篤なGrade 1の有害事象が認められたが、臨床的過好酸球増多症への進展はなかった。

感染症および心血管有害事象の発現率は治療群とプラセボ群で同程度であり、本研究期間中に好酸球増加と関連する明らかな安全性シグナルは認められなかった。

専門家コメント

これらの探索的データは、Rademikibartが、Dupilumabなど他のIL-4Rα阻害薬で報告されている治療発現性過好酸球増多症のクラス関連リスクを共有しない可能性を示唆している。観察された好酸球数の低下または安定性は、薬力学、受容体結合特性、あるいは好酸球の遊走や生存への作用の違いを反映している可能性がある。しかし、ベースライン好酸球数が非常に高い患者を除外していたこと、ならびに希少事象を検出するには症例数が比較的少ないことから、結論はなお暫定的である。

なお、好酸球数は複数のサイトカインの影響を受ける複雑なバイオマーカーであり、その上昇が必ずしも臨床有害事象に直結するわけではない。感染症や心血管イベントの増加が認められなかったことは安心材料であるが、より長期的な注意深い観察が必要である。

今後は、好酸球数が高い患者を含む、より大規模かつ多様な集団を対象とした第3相試験により、これらの所見を確認し、Rademikibartの安全性プロファイルをより詳細に特徴づけることが不可欠である。さらに、他のIL-4Rα拮抗薬と比較した際の好酸球生物学への差異を探る機序研究は、有用な知見をもたらす可能性がある。

結論

コントロール不良の中等症から重症喘息の成人において、Rademikibartを24週間投与した探索的サブグループ解析では、血中好酸球数の増加や臨床的に意義のある過好酸球増多症との関連は認められなかった。これらのデータは、過好酸球増多症がIL-4Rα阻害の一様なクラス効果ではない可能性を示し、Rademikibartが既存治療と異なる特徴を有することを示唆する。とはいえ、確定的な臨床的・治療的意義を結論づけるには、患者集団を拡大し、追跡期間を延長した確認的研究が必要である。

資金提供および臨床試験登録

CBP-201-WW002試験は、開発企業（原報告では詳細は特定されていない）から資金提供を受けた。本研究はClinicalTrials.govの識別子NCT04773678で登録されている。

参考文献

Wechsler ME, Quart B, Collazo R. Eosinophil Counts in Adults With Asthma Treated with Anti-IL-4Rα Rademikibart: Exploratory Analyses in a Randomized Trial. Chest. 2026 Apr 28;170(3):689-700. PMID: 42061700. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42061700/

Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.

Wenzel S. Eosinophils in Asthma—Closing the Loop or Opening the Door? N Engl J Med. 2012;367(10): 953-954.