術前PAXGがmFOLFIRINOXよりも切除可能および境界切除可能な膵臓がんの無イベント生存期間を改善：PACT-21 CASSANDRAの第1ランダム化結果

ハイライト

– ランダム化、オープンラベル、フェーズ3 PACT-21 CASSANDRA試験において、術前PAXG（シスプラチン、ナブ-パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン）が中間無イベント生存期間（EFS）を16.0ヶ月に延長し、mFOLFIRINOX（10.2ヶ月）と比較して有意差がありました（HR 0.63；95％CI 0.47–0.84；p=0.0018）。

– 両群とも3度以上の有害事象が頻繁に観察され（PAXG 66％、mFOLFIRINOX 61％）、1件の治療関連死亡例が報告されました。260人のランダム化された患者全員が少なくとも1サイクルを受けました。

– 研究者は、総生存期間と長期フォローアップデータが得られるまで、術前PAXGが切除可能および境界切除可能な膵管腺がん（PDAC）の標準的な選択肢となりうると結論付けました。

背景と疾患負担

膵管腺がん（PDAC）は最も致死的な固形悪性腫瘍の1つであり、解剖学的に切除可能または境界切除可能な患者であっても、手術後の再発率は高く、長期生存は制限されています。術前および補助化学療法は、微小転移病変の治療、マージン陰性（R0）切除率の向上、病気無生存期間および全体生存期間の延長を目指しています。

補助mFOLFIRINOXは、PRODIGE-24試験でゲムシタビンと比較して全体生存期間の利益を示し、適切なパフォーマンスステータスを持つ患者で広く採用されています。切除可能または境界切除可能なPDACに対する新規補助戦略は、患者選択、早期全身コントロール、R0切除率の向上（例：PREOPANCなど）の観点から注目を集めています。mFOLFIRINOX以外の治療法が術前後成績を改善するかどうかは未解決の問題です。

研究デザイン

PACT-21 CASSANDRA試験は、イタリアの17の学術施設で実施されたランダム化、オープンラベル、2×2ファクタリー相乗フェーズ3研究です。対象患者は18〜75歳で、病理学的に確認された切除可能または境界切除可能なPDAC（臨床ステージI〜III）でした。

最初のランダム化は1:1で、4ヶ月間の2つの術前化学療法レジメンのいずれかに割り付けられました：

• PAXG: カペシタビン合計1日量1250 mg/m²（1日2回625 mg/m²）を静脈内シスプラチン30 mg/m²、ナブ-パクリタキセル150 mg/m²、ゲムシタビン800 mg/m²と併用し、14日に1回投与。
• mFOLFIRINOX: 静脈内フルオロウラシル2400 mg/m²（持続点滴）、レウコボリン400 mg/m²、イリノテカン150 mg/m²、オキサリプラチン85 mg/m²を14日に1回投与。

4ヶ月後、参加者は手術の前後に追加の2ヶ月間の化学療法を受けるかどうかの第2ランダム化（別途報告）を受けました。第1ランダム化の主要評価項目は、インテンション・トゥ・トリート集団での無イベント生存期間（EFS）でした。安全性解析には、少なくとも1回の治療を受けた患者が含まれました。

主要な知見

2020年11月3日から2024年4月24日の間に、260人の対象患者がランダム化されました：PAXG群132人、mFOLFIRINOX群128人。ベースライン特性は良好にバランスが取れており、中央年齢はそれぞれ65歳（四分位範囲60〜70）と63歳（四分位範囲57〜69）で、性別分布も類似していました。

主要評価項目：無イベント生存期間

PAXGはmFOLFIRINOXと比較して中間EFSを有意に改善しました：

– 中間EFS: PAXG 16.0ヶ月（95％CI 12.4–19.8）vs mFOLFIRINOX 10.2ヶ月（95％CI 8.6–13.5）。

– イベント発生のハザード比（PAXG vs mFOLFIRINOX）: 0.63（95％CI 0.47–0.84）；p = 0.0018。

この程度の進行、切除到達不能、または術前期間の死亡リスクの低下は、治癒意図の集団において臨床的に意義があり、PAXGによる優れた早期疾患コントロールを示唆しています。

安全性と忍容性

両レジメンの毒性は強烈で、術前補助療法の強度と患者集団を反映しています。PAXG群では132人のうち87人（66％）、mFOLFIRINOX群では128人のうち78人（61％）に3度以上の有害事象が観察されました。1件の致死的有害事象が報告されています（提供された要約では因果関係の指定はありません）。

重要な実践的考慮事項には、積極的な支援ケア（嘔吐防止薬、必要に応じて成長因子サポート、シスプラチンの水分補給と腎機能モニタリング、プラチナとタキサン曝露の神経障害監視、細胞減少症の管理）が必要であることが含まれます。

その他の評価項目と手順データ

公開された要約は、第1ランダム化のEFS分析と安全性に焦点を当てており、R0切除率、病理学的反応、術後合併症と死亡率、手術までの時間、手術完了者の数、生活の質指標などの二次評価項目の詳細は提供されていません。これらの情報は、完全な結果が利用可能になったときに評価することが重要です。全体生存期間のフォローアップは継続中です。

専門家のコメントと解釈

これらのランダム化フェーズ3データは、術前後PDAC集団における2つの多剤、強度の高い術前補助レジメンを直接比較している点で注目に値します。特徴としては、多施設登録、施設とCA19-9による層別化、インテンション・トゥ・トリート解析、イベント駆動型主要評価項目の達成、登録の完了があります。

解釈はいくつかの留意点によってバランスを取ります。まず、試験はオープンラベルであり、これは化学療法比較では一般的ですが、治療後の管理バイアスを導入する可能性があります。次に、EFSは重要な近接評価項目ですが、全体生存期間とは同義ではありません。全体生存期間の結果が待たれます。さらに、両群とも毒性が高かったため、試験の忍容性を現実世界の実践に翻訳することは難しい場合があります（特に75歳以上の患者や学術施設外での実践）。

生物学的説明可能性：PAXGはプラチナ製剤（シスプラチン）、タキサン（ナブ-パクリタキセル）、ゲムシタビン（PDACで使用される基本製剤）、フルオロピリミジンプロドラッグ（カペシタビン）を組み合わせており、多機序の細胞障害圧力を及ぼし、早期の全身コントロールと腫瘍縮小を増加させる可能性があります。これがEFSの向上を説明しています。mFOLFIRINOX自体は強力な多剤レジメン（フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）であり、PRODIGE-24（Conroyら、NEJM 2018）で補助療法の設定で確立されています。EFSの優位性が全体生存期間の利益に翻訳されるかどうかは、術前後死亡率、補助療法の選択、再発パターンなどの複数の要因に依存します。

制限と残る問い

• 全体生存期間データは不十分です。全体生存期間がEFSの改善が生存利益に翻訳されるかどうかを決定します。
• 詳細な手術結果（切除率、R0マージン状態、術後合併症）と患者報告アウトカムが必要です。
• 試験対象者集団は75歳以下に限定され、17のイタリアの学術施設で実施されたため、高齢患者や非学術設定への一般化は確認が必要です。
• オープンラベル設計と提供された要約における中央放射線科/外科レビューの欠如により、評価のばらつきが導入される可能性があります。
• バイオマーカーに基づく患者選択（ホモログ組換え欠損、BRCA状態、基準CA19-9動態）はここでは報告されておらず、最大の利益を得るサブグループを特定する可能性があります。

臨床的影響と実践統合

その後の全体生存期間と手術結果がEFSの知見を裏付ける場合、PAXGは切除可能または境界切除可能なPDACの適応患者に対する標準的な術前補助選択肢として採用される可能性があります。現時点では、医師はEFSの潜在的な優位性と毒性プロファイル、複雑な多剤化学療法の施行経験、患者の選好とのバランスを取るべきです。

完全なデータセットが得られるまでの実践的推奨事項：

• 外科医、医療腫瘍医、放射線腫瘍医、支援ケアチームを含む多職種会議で両レジメンを検討します。
• シスプラチンの腎機能、神経障害リスク、パフォーマンスステータスなど、併存症を慎重にスクリーニングし、可能な限り投与量の強度を維持するための積極的な支援ケア措置を提供します。
• 適格な患者を進行中の試験やレジストリに登録し、現実世界の証拠とバイオマーカーデータを収集します。

研究の重点

重要な次のステップには、全体生存期間解析の完成、手術と病理学的結果の報告、生活の質データの収集が含まれます。BRCA/HRD状態、循環腫瘍DNA動態、CA19-9動態に関する前向きバイオマーカー研究は、PAXGとmFOLFIRINOXの選択を精緻化する可能性があります。高齢または虚弱な患者、放射線療法や新しい標的療法/免疫療法剤との併用療法の比較効果は、論理的な将来の方向性です。

結論

PACT-21 CASSANDRAの第1ランダム化分析は、術前PAXGがmFOLFIRINOXと比較して切除可能および境界切除可能なPDACの無イベント生存期間を統計的かつ臨床的に有意に改善することを示しています。毒性は強烈ですが、両群間で概ね同等です。全体生存期間、手術結果、患者報告アウトカムデータが得られるまでは、術前PAXGは有望な術前補助選択肢であり、今後の試験での適切な比較レジメンとなる可能性があります。

資金源と試験登録

本研究はMyEverestとCodice Violaによって資金提供されました。試験登録：ClinicalTrials.gov NCT04793932；EudraCT 2020-003080-26 および 2024-519031-42-00。

選択的参考文献

1. Reni M, Macchini M, Orsi G, et al. Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I–III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomized, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial. Lancet. 2025 Nov 20: S0140-6736(25)01685-X. doi:10.1016/S0140-6736(25)01685-X. PMID: 41275879.

2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med. 2018;379:2395–2406. (PRODIGE-24/CCTG PA.6)

3. van Tienhoven G, Versteijne E, Suker M, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC): long-term results of a randomized, controlled, multicentre trial. Lancet Oncol. 2020;21:1090–1101.