プレガバリンとガバペンチンの心不全リスク：高齢者の慢性痛管理における新たな証拠

ハイライト

• プレガバリン開始は、ガバペンチンに比べて慢性非癌性疼痛を有する高齢者において、心不全（HF）入院または救急外来受診のリスクが有意に高いことが示されました。
• 心血管疾患既往のある患者でのリスクが最も顕著でした。
• 全原因死亡率に有意な差は見られませんでした。
• プレガバリン処方時に心不全リスクを考慮する必要があります。特に脆弱な集団では重要です。

研究背景と疾患負荷

慢性痛は人口の最大30%に影響を与え、特に高齢者に多く、障害や生活品質の低下の主要因となっています。オピオイド以外の薬剤であるプレガバリンやガバペンチンは、神経因性痛や筋骨格系痛に対して広く処方されており、その効果と比較的安全性から重宝されています。しかし、これらの薬剤は電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合することにより、副作用として心血管系への影響が報告されています。特にプレガバリンはガバペンチンよりも高い結合力を持つため、体液貯留を引き起こし、特に多臓器疾患を有する高齢者において心不全を誘発する可能性が懸念されています。メディケア人口における慢性痛と心不全の高頻度を考えると、これらの薬剤の相対的な安全性を明確にするのは重要な未解決課題です。

研究デザイン

Parkらによるこの後ろ向きコホート研究（JAMA Netw Open, 2025）は、2015年1月1日から2018年12月21日の間の米国メディケアデータを分析しました。研究対象者は、心不全や末期疾患の既往がない慢性非癌性疼痛を有する65〜89歳の受給者で、慎重な選択後、246,237人が含まれました。内訳は、プレガバリン新規使用者18,622人、ガバペンチン新規使用者227,615人で、対象者の66.8%が女性で、中央年齢は73歳（四分位範囲69〜78歳）でした。

主な曝露因子は、プレガバリンまたはガバペンチンの開始でした。主要評価項目は、心不全が主診断となった入院または救急外来受診でした。二次評価項目には、外来での心不全診断と全原因死亡率が含まれました。混雑要因の調整のために、231の共変量（人口統計学的、臨床的、医療利用、薬剤変数）に基づく傾向スコアからの逆確率重み付けを使用しました。

主要な知見

114,113人の年間追跡期間中、1,470件の主要エンドポイントイベント（心不全による入院または救急外来受診）が発生しました。プレガバリン使用者の心不全の発症率は、ガバペンチン使用者（1,000人年あたり12.5件；95%信頼区間[CI] 11.9〜13.2）と比較して有意に高かった（1,000人年あたり18.2件；95% CI 15.3〜21.6）。調整ハザード比（AHR）は、プレガバリン対ガバペンチンで1.48（95% CI 1.19〜1.77）であり、48%のリスク増加を示しました。

サブグループ解析では、心血管疾患既往のある患者でのリスクがさらに高かった（AHR 1.85；95% CI 1.38〜2.47）。外来での心不全診断のリスクも若干高かった（AHR 1.27；95% CI 1.02〜1.58）。重要なことに、全原因死亡率には有意な差は見られず（AHR 1.26；95% CI 0.95〜1.76）、このコホートにおける短期死亡率の増加につながっていないことを示唆しています。

主な結果の概要は以下の表に示します。

アウトカム	プレガバリン（1,000人年あたり）	ガバペンチン（1,000人年あたり）	調整ハザード比（AHR）	95%信頼区間
心不全による入院/救急外来受診	18.2	12.5	1.48	1.19–1.77
心血管疾患既往のある患者の心不全による入院/救急外来受診	—	—	1.85	1.38–2.47
外来での心不全診断	—	—	1.27	1.02–1.58
全原因死亡率	—	—	1.26	0.95–1.76

これらの知見は、混雑要因の包括的な調整と大規模なサンプルサイズにより堅牢性があり、心血管リスクの違いに関する信頼性の高い証拠を提供しています。

専門家コメント

これらの結果は、以前の機序仮説と一致しています：プレガバリンのα2δサブユニットに対する高い親和性は、周囲浮腫と体液貯留を増加させ、これらは心不全の悪化の公認された要因です。心血管疾患既往のある患者では、心不全イベントへのリスクが特に顕著であり、このサブグループは既に心不全イベントのリスクが高い状態にあります。注目に値するのは、過剰な死亡率が見られないことから、心不全イベントのリスクが高まっているものの、これは短期間での生存率の悪化につながらないことを示唆しています。ただし、臨床的負担と医療利用は依然として大きいです。

慢性痛に関するガイドラインは、補助鎮痛薬の処方に際して慎重な患者選択とリスク評価を強調しており、特に多臓器疾患を有する高齢者では重要です。本研究の知見は、特に心臓病既往のある患者にプレガバリンを検討する際に、より高度な注意が必要であることを再確認しています。

研究の限界には、残存混雑の可能性、診断コードの行政データへの依存、心不全の重症度や射血分数に関する詳細データの欠如が含まれます。ただし、複数のエンドポイント間の一貫性と効果の大きさは、結論の信頼性を高めています。

結論

要約すると、この大規模な後ろ向きコホート研究は、慢性非癌性疼痛を有する高齢者において、特に心血管疾患既往のある患者で、ガバペンチンに比べてプレガバリン開始が心不全イベントのリスクを有意に増加させることが示されました。医師は治療選択時にこれらのリスクを考慮し、高リスク患者に対する代替薬剤やより頻繁なモニタリングを検討する必要があります。さらなる研究は、メカニズムの解明と、有害な心血管イベントのリスクが最も高い患者を特定することに焦点を当てるべきです。

参考文献

1. Park EE, Daniel LL, Dickson AL, Corriere M, Nepal P, Hall K, Plummer WD, Dupont WD, Murray KT, Stein CM, Ray WA, Chung CP. Initiation of Pregabalin vs Gabapentin and Development of Heart Failure. JAMA Netw Open. 2025 Aug 1;8(8):e2524451. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.24451 IF: 9.7 Q1 B12. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, et al. Gabapentin and pregabalin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 9;6(6):CD007938.
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