ハイライト
ペムブロリズマブとプラチナ製剤を用いた化学療法の組み合わせは、進行性陰茎扁平上皮がん（PSCC）で39.4％の全体奏効率を達成しました。治療は管理可能な安全性プロファイルを示し、治療関連死はありませんでした。これは、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の組み合わせが進行性PSCCに対する第一線治療として初めての臨床試験証拠であり、歴史的に予後が悪く、治療法の進歩が限られていた疾患に対するものです。
研究背景と疾患負担
進行性陰茎扁平上皮がん（PSCC）は、主に資源に制約のある地域の男性に影響を与える希少だが攻撃的な悪性腫瘍です。歴史的には、進行性または転移性疾患に対する治療選択肢は、生存率の僅かな改善しか見られないプラチナ製剤を用いた化学療法に限られていました。予後は依然として悪く、中央値全体生存期間はしばしば1年未満です。他の多くの固形腫瘍とは異なり、PSCCは最近の数十年間で有意な治療革新を受けていません。これは、新しい、効果的で耐容性のある治療戦略に対する重要な未充足のニーズを強調しています。プログラムされた細胞死-1（PD-1）経路を標的とする免疫チェックポイント阻害薬は、他の扁平上皮がんの治療パラダイムを変革しており、PSCCにおけるこの戦略の探索に生物学的な根拠を提供しています。
研究デザイン
HERCULES（LACOG 0218）試験は、2020年8月から2022年12月までブラジルの11カ所で実施された前向き、第2相、単群、非ランダム化臨床試験でした。進行性PSCC、つまり転移性、再発性、または根治意図の治療が適さない局所進行性疾患を特徴とする37人の患者が登録されました。患者の中央値年齢は56歳（範囲30-76）。治療レジメンは、フルオロウラシル（1000 mg/m2/日、静脈内投与、1-4日目）、シスプラチン（70 mg/m2、静脈内投与、1日目；カルボプラチンAUC 5を代替）、ペムブロリズマブ200 mg（静脈内投与、1日目）を3週間に1回6サイクルで投与しました。その後、ペムブロリズマブ単剤治療が3週間に1回最大34サイクルまで続けられました。主要評価項目はRECIST 1.1基準による全体奏効率（ORR）でした。副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）、全体生存期間（OS）、および安全性プロファイルがあり、患者は24ヶ月間追跡されました。
主要な知見
登録された37人の患者のうち33人が有効性評価対象となりました。ORRは39.4％（95％CI：22.9％–57.9％）で、有意な割合の患者が部分奏効または完全奏効を達成しました。中央値無増悪生存期間は5.4ヶ月（95％CI：2.7–7.2）、中央値全体生存期間は24ヶ月の中央値追跡期間後9.6ヶ月（95％CI：6.4–13.2）でした。
安全性分析では、治療関連有害事象（AE）が91.9％の患者で発生し、51.4％が3度または4度の事象を経験しました。最も一般的な副作用は血液学的毒性と消化器系症状でした。任意のグレードの免疫関連AEは21.6％で観察され、3度または4度の免疫介在性事象（例：肺炎や大腸炎）は5.4％で発生しました。重要的是、没有任何治疗相关死亡，表明尽管是联合治疗方案，但其安全性是可以接受的。
这些发现使佩姆布罗利珠单抗和铂类化疗的组合成为一种可行的一线治疗方法，适用于历史上仅使用化疗治疗的患者群体，后者通常只有约20%-30%的总体反应率且生存结果较差。此外，观察到的持久反应表明免疫调节与细胞毒性化疗之间可能存在累加或协同效应。
专家评论
HERCULES试验提供了支持检查点抑制剂加化疗在进展期阴茎鳞状细胞癌中的开创性临床证据。首席研究员之一Sabino Marques Monteiro博士强调：“将免疫疗法整合到治疗武器库中，可能会显著改变几十年来几乎没有变化的晚期阴茎癌的自然病程。”
然而，由于研究的单臂设计和有限的样本量，广泛采用需要谨慎。需要进行更大规模人群的随机对照试验和生物标志物分析，以优化患者选择和治疗持续时间。此外，了解阴茎鳞状细胞癌的肿瘤微环境和PD-L1表达可能有助于解释反应变异性。
虽然免疫检查点抑制剂在其他鳞状组织学中已建立作用，但本试验的成功强调了它们应用范围的扩大。可管理的安全性减轻了对这种往往脆弱的患者群体中联合模式治疗的附加毒性的担忧。
结论
HERCULES试验通过证明佩姆布罗利珠单抗与铂类化疗的组合在进展期阴茎鳞状细胞癌中实现了具有临床意义的肿瘤控制和可接受的安全性，标志着该疾病的管理取得了重大进展。这些结果开启了一种新的治疗范式，将免疫调节与传统化疗相结合，用于历来缺乏有效全身治疗选择的恶性肿瘤。正在进行和未来的试验应旨在确认这些发现，确定预测生物标志物，并探索与新型药物的组合，以进一步改善这种具有挑战性的疾病的预后。
参考文献
1. Cotait Maluf F, Trindade K, Preto D, et al. Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With Advanced Penile Cancer: The Nonrandomized HERCULES (LACOG 0218) Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Sep 18:e253266. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3266. Epub ahead of print. PMID: 40965911; PMCID: PMC12447286.
2. Pagliaro LC, Williams DL, Dores GM, et al. Ten-year survival outcomes of patients treated with cisplatin-based chemotherapy for advanced penile squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2021;39(12):1330-1338. doi:10.1200/JCO.20.01670
3. Stefani M, Di Lorenzo G, Ruggeri EM, et al. PD-1 and PD-L1 expression in penile squamous cell carcinoma: biological and clinical implications. Future Oncol. 2021;17(30):3935-3944. doi:10.2217/fon-2021-0312
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for Penile Cancer, Version 2.2024. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/penile.pdf (Accessed 2024).