B型肝炎治療の新展開：ヌクレオシ(t)ド中止後のペグ化インターフェロン併用でHBeAg陰性例のHBs抗原消失が向上

注目ポイント

• ヌクレオシ(t)ドアナログ（NA）中止後に補助的ペグ化インターフェロン（PEG-IFN）を追加すると、HBeAg陰性慢性B型肝炎（CHB）における持続的なB型肝炎表面抗原（HBsAg）消失が促進される。

• 3年間の追跡データでは、PEG-IFN併用群のHBsAg消失率は14%であり、NA中止単独群の3%を上回った。

• PEG-IFNは、NA中止単独と比べて、過剰な肝炎フレアの発生率を低下させ、再治療率も減少させた。

• 本レジメンは、機能的治癒を目指す有限期間の治療戦略として、長期NA治療を超える進展を示している。

研究背景

慢性B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus, HBV）感染は依然として世界的に大きな健康負担であり、世界で2億5,000万人以上が罹患している。機能的治癒とは、HBsAgの持続的消失と定義され、肝硬変、肝細胞癌、肝関連死亡のリスク低下と関連することから、究極の治療目標とされる。現在の標準治療は、ウイルス複製を抑制する長期のヌクレオシ(t)ドアナログ（NA）療法に大きく依存しているが、HBsAg消失を達成できることはまれであり、多大な費用と服薬アドヒアランスの問題を伴う生涯投薬が必要となる。

HBeAg陰性患者では、宿主免疫によるウイルス排除を促す戦略としてNA中止が検討されており、3年後のHBsAg消失率は5〜20%と報告されている。ペグ化インターフェロンα（PEG-IFNα）は、内在的な抗ウイルス作用を有する免疫調節薬であり、有限期間治療の代替選択肢として認識されているが、効果と忍容性にはばらつきがある。NA中止後にPEG-IFNαを追加することで、免疫制御と機能的治癒率を相乗的に高めるとともに、有害なウイルスフレアを抑制できる可能性がある。

研究デザイン

NUC-B試験は、2017年から2021年にかけて複数の臨床施設で実施された、ランダム化、多施設共同、オープンラベル試験であり、NA治療歴を有し、非肝硬変のHBeAg陰性CHB患者を対象とした。試験では240例の登録を予定していたが、156例（年齢中央値45歳、女性24%）が組み入れられ、HBV遺伝子型はA型からE型およびその他を含む多様な構成であった。

参加者は以下の2群のいずれかに無作為割付された。

1. 対照群：NA中止のみ。
2. PEG-IFNα群：NA中止4週間後にPEG-IFNα 180 µgを週1回、16週間投与。

主要評価項目は、NA中止後3年時点でのHBsAg消失率であった。副次評価項目には、再治療率、肝炎フレアの発生率、および安全性評価が含まれた。

主要所見

3年時点の追跡において、HBsAg消失率はPEG-IFNα群で14%と対照群の3%より有意に高かった（オッズ比5.39；95% CI, 1.11 to 26.19；p=0.037）。この結果は、NA中止後に補助的PEG-IFNαを用いることで、機能的治癒の可能性が約5倍に高まることを示している。

NAの再導入を要した頻度は、PEG-IFNα群のほうが低く（28.4%）、対照群（34.9%）より少なかった。これは、抗ウイルス療法の再開を必要とするウイルス学的再燃が少なかったことを示唆する。

重要な点として、著明な肝炎フレアは、免疫介在性の肝炎を示す有意なALT上昇として定義され、対照群では27.9%に認められたのに対し、PEG-IFNα投与群では13.4%にとどまった。これは、免疫調節作用を有するPEG-IFNαが、NA中止後の有害な炎症反応を抑制しうることを示唆している。

有害事象プロファイルは既知のPEG-IFNαの毒性と一致しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。全体として、本併用治療は本患者集団において実施可能であり、忍容性も許容範囲であった。

専門家コメント

本研究は、非肝硬変のHBeAg陰性CHBにおいて、NA中止の補助療法としてPEG-IFNαを組み込むことを支持する説得力のあるエビデンスを提示している。HBsAg消失率の向上は、単なる持続抑制ではなく、真のウイルス制御を目指す有限期間治療戦略に向けた重要な進歩を示す。

著明なフレアと再治療の減少は、PEG-IFNα療法中に免疫学的な再調整が生じ、HBVリザーバーや共有結合閉鎖環状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）に対する持続的な免疫制御が誘導された可能性を示唆する。これらの所見は、NA中止後の一過性の免疫活性化がウイルス抗原を露出させ、免疫排除を促進するという機序仮説とも整合する。

本研究の限界として、予定240例に対して156例にとどまり、検出力が十分でなかったことが挙げられ、一般化可能性をやや制限する可能性がある。さらに、患者集団に肝硬変例は含まれず、特定のHBV遺伝子型が中心であったため、他集団への外挿には限界がある。より長期の追跡とバイオマーカー研究により、反応予測因子をさらに明らかにし、PEG-IFNα治療の開始時期や投与期間を最適化できる可能性がある。

現行ガイドラインでは、有限期間のPEG-IFNα治療は認められているものの、忍容性への懸念から個別化した意思決定が引き続き重視されている。本試験のデータは、NA中止を行う選択的患者に対して補助的PEG-IFNαを検討し、HBsAg血清学的消失の可能性を高めることを臨床医に促すものである。

結論

NUC-B試験は、ヌクレオシ(t)ドアナログ中止後の補助療法としてペグ化インターフェロンを用いることで、HBeAg陰性CHB患者における持続的HBsAg消失率が有意に改善し、重度の肝炎フレアを抑制しつつ再治療を減少させることを示した。この併用アプローチは、慢性HBV感染における機能的治癒を目指す有望な有限期間治療経路を提供する。今後の研究では、最適な適応患者の同定、PEG-IFNαプロトコルの洗練、そしてより広い患者集団への適用を通じて、臨床的インパクトを最大化することが求められる。

資金提供および試験登録

研究資金および臨床試験登録に関する詳細は抄録には記載されておらず、透明性および利益相反の可能性を確認するため、原著論文で確認する必要がある。

参考文献

Thursz M, Lemoine M, Brown A, et al. Nucleos(t)ide withdrawal vs Nucleos(t)ide withdrawal with adjuvant pegylated-interferon in HBeAg-negative hepatitis B virus infection (NUC-B Trial). Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Aug 4. PMID: 42549812. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42549812/

追加の背景およびエビデンスは、EASLおよびAASLDの現行B型肝炎ガイドライン、ならびにCHBにおける抗ウイルス薬中止とペグ化インターフェロン使用に関する最近のシステマティックレビューから得ることができる。