注目ポイント
BCMA（B-cell maturation antigen）標的二重特異性T細胞エンゲージャーであるpavurutamab（AMG 701）の第1/1b相試験では、多数の前治療歴を有する再発／難治性多発性骨髄腫（RRMM）患者を対象に、安全性および臨床活性が評価された。Pavurutamabは管理可能な安全性プロファイルを示し、最も高頻度の有害事象はサイトカイン放出症候群（CRS）であり、その大半は低グレードで管理可能であった。第2相推奨用量（RP2D）である18,000 μgでは、全奏効率（ORR）は65.8％に達し、奏効期間中央値（DOR）は36.6か月、無増悪生存期間（PFS）は16.8か月であった。これらの結果は、三剤群不応RRMM患者に対するBCMA標的T細胞エンゲージャー療法のさらなる開発を支持する。
研究背景
多発性骨髄腫（MM）は形質細胞の悪性腫瘍であり、骨髄内におけるクローン性悪性形質細胞の増殖を特徴とし、著しい罹患および死亡をもたらす。治療の進歩により生存は大きく改善したが、患者は最終的に再発・難治性病変を呈するようになり、特にプロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38モノクローナル抗体の3大薬剤群に曝露された後にその傾向が顕著となる。三剤群不応／再発MM患者では治療選択肢が依然として限られており、予後不良で無増悪期間も短いことが多い。
B細胞成熟抗原（BCMA）は主として後期B細胞および形質細胞に発現する膜貫通受容体であり、MMに対する免疫療法の有望な標的である。抗体薬物複合体、CAR T細胞、二重特異性T細胞エンゲージャー（BiTE）を含むBCMA標的治療は、細胞傷害性T細胞を再誘導してBCMAを発現するMM細胞を排除しうる。Pavurutamab（AMG 701）は、MM細胞上のBCMAとT細胞上のCD3の双方に結合するよう設計された新規のBCMA指向性二重特異性T細胞エンゲージャーであり、標的細胞傷害を促進する。
研究デザイン
本試験は、三剤群不応／再発MMの成人患者を対象に、静脈内（IV）投与によるpavurutamab単剤の安全性、忍容性、薬物動態および有効性を評価した第1/1b相、非盲検、用量漸増・用量拡大試験であった。適格患者は多くが前治療を受けており、少なくともプロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性であった。
投与量は5 μgから18,000 μgまでで、サイトカイン放出症候群を軽減する目的で、初回治療週にはステップアップ投与レジメンを用いて週1回投与された。第1相の主要評価項目は、用量制限毒性（DLT）に基づく第2相推奨用量（RP2D）の設定であった。副次評価項目には、全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性および薬物動態が含まれた。
主な結果
合計172例の患者がpavurutamabを少なくとも1回投与された。そのうち73例がRP2Dである18,000 μgで治療され、第1b相では2種類のステップアップ投与レジメンが適用された。
安全性と忍容性
DLTは12例で認められ、主としてサイトカイン放出症候群（CRS）および肝トランスアミナーゼ上昇であったが、RP2Dではいずれも認められなかった。CRSは患者の74.4％に発現し、その大半はグレード1または2であり、標準的支持療法により管理可能であった。その他の頻度の高い治療関連有害事象には、貧血（61.0％）、好中球減少症（47.1％）、低リン酸血症（45.3％）が含まれた。グレード3以上の感染症は34.9％で報告され、厳重なモニタリングを要する有意な免疫抑制が示唆された。
有効性
全投与量における全奏効率（ORR）は46.5％であった。特にRP2Dでは、ORRは65.8％に上昇し、60.3％の患者が非常に良好な部分奏効（VGPR）以上を達成した。追跡期間中央値17.2か月時点での奏効期間中央値は36.6か月（95％CI、22.3〜推定不能）であり、この多治療歴集団において深く持続的な奏効が得られたことを示している。
無増悪生存期間（PFS）中央値も同様に改善し、全患者では5.5か月（95％CI、2.8–10.1）であったのに対し、RP2Dでは16.8か月（95％CI、5.0〜推定不能）と著しく長かった。これらの所見は、用量最適化が臨床的利益に影響することを示唆する。
薬物動態およびバイオマーカー
Pavurutamabの曝露量は投与量に比例して増加した。可溶性BCMAレベルの上昇は薬物曝露の低下と相関し、これは抗原シンク効果による可能性があり、将来の研究における患者選択や投与戦略の検討に資する可能性がある。
専門家コメント
本試験は、BCMA標的二重特異性T細胞エンゲージャーであるpavurutamabの臨床成績を、三剤群不応／再発MM患者において報告した最初期の研究の一つである。主として低グレードのCRSで、RP2DにおけるDLTが認められなかったという管理可能な安全性プロファイルは、良好な治療域を支持する。これほど多くの前治療歴を有する集団における観察されたORRおよび持続的奏効は臨床的に意義があり、他のBCMA標的治療とも比較して良好である。
一方で、感染症の高頻度発生は免疫抑制リスクを浮き彫りにしており、これはT細胞動員と高度な形質細胞枯渇に関連している可能性が高く、慎重な感染予防とモニタリングが必要である。ステップアップ投与レジメンの不均一性および非盲検・非ランダム化デザインは、直接比較を制限する。奏効の持続性と生存利益を確認し、投与プロトコルを最適化するためには、より長期の追跡およびランダム化試験が必要である。
機序的には、可溶性BCMAと低い薬物曝露との相関は、循環抗原量が治療薬の利用可能性を調節しうることを示唆しており、奏効層別化の重要なバイオマーカーとなる。こうした知見は、精密投与や併用戦略の指針となりうる。
結論
Pavurutamabは、三剤群不応／再発多発性骨髄腫患者に対する有望なBCMA指向性免疫療法の選択肢であり、本第1/1b相試験では期待される有効性と許容可能な安全性プロファイルを示した。RP2Dにおける奏効率および無増悪生存期間の用量依存的改善は、今後の開発継続を支持する。MM治療における位置づけを確立し、併用療法の可能性を検討し、最も恩恵を受ける患者集団を定義するためには、より大規模な第2/3相試験を含むさらなる研究が必要である。
資金提供および臨床試験登録
本研究はAmgen Inc.の支援を受け、ClinicalTrials.govに識別子NCT03287908で登録された。
参考文献
- Lee HC, Plattel WJ, Harrison SJ, et al. A phase 1/1b study of the BCMA-targeting bispecific T-cell engager pavurutamab for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2026 Jul 9;148(2):199-212. PMID: 41950113.
- Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705–716.
- Munshi NC, et al. BCMA-targeted therapies in multiple myeloma: recent advances and future outlook. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(7):405–423.
