パラセタモールは発熱性脳損傷患者の脳温を低下させる — NEUROTHERM RCTは、比較的小さだが臨床的に重要な効果を示した

ハイライト

• NEUROTHERMは、発熱性脳損傷患者において単回静脈内投与のパラセタモールの効果を検討する二重盲検、ランダム化、プラセボ対照薬物動態試験であり、脳温プローブで監視された。
• パラセタモールは6時間以内に平均脳温（CT）を0.6°C低下させた。反応者（約70%）は約1°Cの低下を達成し、CTが38.5°C未満となる時間を中央値215分間過ごした。
• 両群ともに、脳温は全身温度より約0.3°C高かったことから、全身測定値のみを使用すると脳の熱が過小評価される可能性があることが示された。
• 単回静脈内投与は良好な耐容性を示したが、収縮期血圧と心拍数の軽微な低下を引き起こした。パラセタモールに反応しなかった患者は全体の3分の1であった。

背景

急性脳損傷後の発熱は一般的であり、頭部外傷（TBI）、くも膜下出血、虚血性脳卒中などの原因に関わらず、神経学的な予後が悪化することと関連している。体温の上昇は脳代謝率を増加させ、酸素消費量の増加、興奮性毒性、血脳バリアの破壊を通じて二次的な脳損傷を悪化させる可能性がある。現在の神経集中治療では、発熱を積極的に治療することが一般的であり、抗熱薬（主にパラセタモール/アセトアミノフェン）、表面冷却や血管内冷却、またはこれらの方法の組み合わせが使用されている。しかし、パラセタモールが重篤な脳損傷患者の脳温に及ぼす影響を定量する証拠は乏しかった。

NEUROTHERM試験は、このギャップを埋めるために、発熱性脳損傷患者の脳温を直接測定し、単回静脈内投与のパラセタモールとプラセボを比較することで、短期的な薬物動態効果を定量することを目的とした。

研究デザイン

NEUROTHERMは、神経集中治療室（Neuro-ICU）で実施された前向き、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照薬物動態試験である。対象患者は、脳温（CT）が30分以上38.5°C以上である急性脳損傷を有する成人で、脳内モニタリングに熱プローブが含まれていた。患者は単回静脈内投与のパラセタモールまたはプラセボに無作為に割り付けられた。

薬物投与後6時間ごとに脳温と全身温度が10分ごとに記録された。事前に規定された主要評価項目は、治療後6時間期間における平均CTの差異である。副次評価項目には、38.5°C未満の時間、CTと全身温度（ST）の比較、反応者分析、血行動態の安全性指標が含まれた。

主要な試験人口統計：99人の患者が無作為に割り付けられた（パラセタモール群49人、プラセボ群50人）、平均年齢55±13歳、女性24%。脳損傷の範囲は一般的なNeuro-ICU診断を含んでおり、主報告では詳細な包括診断とモニタリングパラメータが提供されている。

主要結果

NEUROTHERM試験は、パラセタモールが脳温に及ぼす急性効果に関するいくつかの臨床的に重要な知見を提供した。

主要評価項目：平均脳温

6時間の監視期間中、パラセタモール群の平均CTはプラセボ群よりも有意に低かった：38.4±0.5°C 対 39.0±0.5°C（p < 0.001）。パラセタモールによる平均的な絶対減少量は0.6°Cであった。

反応者分析と閾値以下の時間

単回静脈内投与に対する反応は異質であった。約70%の患者が反応者と分類され、このサブグループではパラセタモールが平均CTを約1.0°C低下させた。しかし、約30%の患者はパラセタモール投与後に有意なCT低下を示さなかった。

時間ベースの分析では、パラセタモールがCTが38.5°C未満となる時間を大幅に延長したことが示された。パラセタモール群のCTが38.5°C未満となる時間の中央値は215分（四分位範囲 0–290）で、プラセボ群では0分（0–5）であった（p < 0.001）。実際的には、単回投与により治療患者の脳が事前に設定された発熱閾値以下を維持する時間が中央値で約3.6時間あった。

全身温度と脳温

両群とも、CTはSTより約0.3°C高かった（平均CT 38.7±0.6°C 対 ST 38.4±0.6°C、p < 0.001）。この勾配は治療群間で安定しており、周辺部位での体温測定が発熱管理の決定時に脳内の熱を過小評価する可能性があることを強調している。

安全性と血行動態

パラセタモールは一般的に良好な耐容性を示した。治療群では、収縮期動脈圧と心拍数がプラセボ群と比較して軽微に低下したが、その他の臨床的に意味のある副作用は報告されなかった。試験報告書では、単回投与による腎機能や肝機能の実験室所見の頻度の増加は確認されなかったが、この薬物動態研究では繰り返し投与による長期的な安全性は評価されていない。

解釈と臨床的意義

NEUROTHERMは、パラセタモールが発熱性Neuro-ICU患者の脳温を低下させるという初のランダム化された脳内モニタリング証拠を提供した。全体の平均CTの低下（0.6°C）は控えめだが統計的に堅牢である。反応者の70%では、効果サイズ（約1.0°C）は少なくとも短期的には臨床的に意味がある可能性が高い。

医師は次の実践的意義を理解すべきである：

• 単回投与のパラセタモールは、脳損傷患者における脳温の一時的な低下に役立ち、初期の迅速に利用可能な抗熱薬戦略として有用である。
• CTはSTより約0.3°C高かったため、周辺部位の体温（口内、腋窩、膀胱）にのみ依存すると脳の過熱を見逃す可能性がある。利用可能な場合、脳温に近い脳内または耳温測定が管理の指針となる可能性が高い。
• 3分の1の患者は単回静脈内投与に反応しなかったことから、一部の発熱性Neuro-ICU患者は反復抗熱薬や外部/血管内冷却などの補助措置を必要とする。
• 単回投与のパラセタモールの効果は時間制限があり（閾値以下の中位時間約3.6時間）、持続的な発熱コントロールには繰り返し投与戦略や能動冷却へのエスカレーションが必要である。

要するに、パラセタモールは神経集中治療における合理的な第一選択の薬理学的抗熱薬であり、医師は反応性の可変性を予想し、脳温制御が優先される場合（例えば、高脳圧や二次損傷リスク期間中に）早期の物理的冷却の使用を考慮すべきである。

生物学的説明とメカニズム

パラセタモールは、ヒポタラムスの中心性体温調節セットポイントに作用することで抗熱作用を発揮し、おそらくプロスタグランジンE2合成やその他の中心性経路の調節を通じて作用する。脳温は全身的な熱負荷と脳内の局所的な代謝熱生成を反映しているため、パラセタモールの中心性作用がCTを低下させる可能性がある。CTの低下の程度は、全身的な発熱のドライバー（感染、炎症など）と局所的な脳代謝率の相対的な寄与度に依存する。継続的な高代謝需要や持続的な炎症ドライバーを持つ患者は、単回投与に対する反応が限定的である可能性がある。

研究の強みと制限

強み：

• 直接脳内温度測定を行う二重盲検、プラセボ対照のランダム化デザインは、高品質な薬物動態証拠を提供する。
• 10分ごとの高頻度温度サンプリングにより、時間的な効果を正確に特徴づけることができた。
• 絶対的な温度差、事前に設定された発熱閾値以下の時間など、明確で臨床的に意味のある評価項目。

制限：

• 短い監視期間：試験は単回静脈内投与を評価し、6時間の患者追跡を行った。繰り返し投与や長期的な体温コントロール戦略の効果は対象としていない。
• 臨床アウトカムデータ（脳圧トレンド、神経学的予後、死亡率など）は報告されておらず、試験は薬物動態に焦点を当てており、患者中心のアウトカムには設計されていない。
• Neuro-ICU集団の基礎となる脳病変と並行する療法の多様性により、一般化可能性に影響がある可能性がある。診断別のサブグループ効果は報告の主要な焦点ではなかった。
• 約30%の非反応者が反応予測子についての疑問を提起しており、単回のパラセタモール投与に対する非反応のベッドサイド予測子は試験で定義されていない。

臨床的まとめと推奨される実践の留意点

NEUROTHERMに基づいて、発熱性脳損傷患者に対する実践的なアプローチとして医師は次の点を考慮すべきである：

• 脳温を低下させるための迅速で低リスクな最初のステップとして、単回静脈内投与のパラセタモールを投与する。期待される平均的な低下は控えめ（約0.6°C）であり、単回投与ではしばしば一時的なコントロールしか提供しないことを認識する。
• 可能であれば、脳内熱を反映する測定値を用いて体温を密接に監視する。CTが38.5°C以上である場合や脳圧が上昇したり神経学的状態が悪化した場合は、迅速に物理的冷却（表面または血管内）、機関のプロトコルに従った反復薬物投与、またはモダリティの組み合わせにエスカレーションする。
• 血行動態の影響に注意する。パラセタモールは軽微であるが、一部の患者では収縮期血圧と心拍数を低下させることがあり、神経集中治療における血圧目標を維持する必要がある。
• 地元での反応率を記録・監査し、反復投与、組み合わせ戦略、脳圧や臨床的アウトカムへの影響を評価するための研究プロトコルを検討する。

研究の含意と今後の方向性

NEUROTHERMは、さらなる研究の複数の道を開く：

• 反復パラセタモール投与（±物理的冷却）を含む標準化された発熱コントロールパッケージを比較するランダム化試験。脳内温度モニタリングと、脳圧コントロール、神経学的回復、死亡率などの臨床的に意味のあるアウトカムを含む。
• パラセタモール非反応の予測因子（炎症の重症度、感染源、脳代謝率など）の調査。これにより早期の個別化されたエスカレーション戦略をサポートできる。
• Neuro-ICU患者におけるパラセタモールの用量-反応関係を検討する薬物動態/薬物動態研究。反復投与や他の鎮静剤や血管活性薬との相互作用を含む。
• 脳内温度を制御することを目指す場合、薬理学的抗熱薬と物理的冷却の費用対効果を比較する。

結論

NEUROTHERMランダム化薬物動態試験は、パラセタモールが発熱性Neuro-ICU患者の脳温を低下させるという初の脳内温度証拠を提供した。単回静脈内投与は6時間以内に平均CTを0.6°C低下させ、発熱閾値以下の時間を大幅に延長した。約70%の患者が有意な（約1°C）反応を示したが、30%の患者は非反応者であり、単回投与の効果は時間制限されていた。これは、パラセタモールを広範な、プロトコル化された発熱コントロール戦略の初期の抗熱成分として使用すべきであることを示唆している。より大規模な試験が必要であり、パラセタモールを基盤とした体温コントロールが脳内生理学や神経学的予後に改善につながるかどうかを確認するべきである。

資金源とclinicaltrials.gov

主要なNEUROTHERM原稿には、研究資金源と開示情報がリストされている。詳細な資金情報や利害関係は、原著論文を参照すること。試験登録番号と詳細なプロトコルは、出版記事に報告されている：de Mesmay M, Geral L, Grégoire C, et al. Effect of Paracetamol on Cerebral Temperature in Febrile Brain-Injured Patients. The NEUROTHERM Study: A Randomized Controlled Pharmacodynamic Trial. Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349.

参考文献

1) de Mesmay M, Geral L, Gregoire C, Roy M, Welschbillig S, Le Cossec C, Engrand N. Effect of Paracetamol on Cerebral Temperature in Febrile Brain-Injured Patients. The NEUROTHERM Study: A Randomized Controlled Pharmacodynamic Trial. Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349.

2) Carney N, Totten AM, O’Reilly C, et al. Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery. 2017;80(1):6–15. (脳創傷財団の体温管理やその他の神経集中治療実践に関するガイダンス)

専門家のコメント（選択）

「NEUROTHERMは、重篤な脳損傷患者のベッドサイド発熱コントロールの欠けていた証拠を提供した — パラセタモールは脳温を低下させるが、効果は控えめで可変的である。医師はパラセタモールを早期のステップとして使用するべきだが、脳温が上昇し続ける場合はエスカレーションの準備をするべきである。」 — 臨床神経集中治療専門家（NEUROTHERMの公開に伴う編集者視点からの要約）

多くのNeuro-ICU患者を治療する医師やユニットにとって、NEUROTHERMは初期の薬理学的抗熱薬と、能動冷却へのエスカレーション、脳圧を指標とした管理、持続的な発熱の原因の評価を組み合わせたプロトコル化された発熱管理を支持している。