卵子数21～25個で累積生児出生率が頭打ち：フォリトロピンデルタ試験の新知見

補助生殖における成功指標の進化

数十年間、体外受精（IVF）の主な成功指標は新鮮胚移植の生児出生率（LBR）でした。この指標は有用ですが、単一の卵巣刺激サイクルの総合的な生殖能力を考慮していないことがしばしばありました。ガラス化保存技術の進歩と凍結胚移植への移行により、医療界は累積生児出生率（CLBR）を最も包括的な臨床効果の指標として採用しています。CLBRは、新鮮移植とその単一の卵子採取から得られたすべての後続の凍結解凍移植からの出生を含みます。

医師にとって中心的な問いは次の通りです：最適な卵子収量は何個か？より高い収量は通常、より多くの胚を提供しますが、卵巣過剰刺激症候群（OHSS）や卵子の品質や子宮内膜の受容性の低下に対する懸念も高まります。4つの無作為化比較試験（RCT）の新しい統合解析では、この関係について、特にフォリトロピンデルタによる卵巣刺激の文脈で重要なデータが提供されています。

研究デザインと方法論

この研究は、Human Reproduction (Lobo et al., 2025) に掲載され、Ferring Pharmaceuticalsデータベースから特定された4つのRCTに参加した1,746人の患者を対象とした統合解析です。分析の焦点は、18歳から42歳の女性で、初めてまたは2回目のIVF/ICSIサイクルを受けている者でした。全被験者は、ヒト細胞株（PER.C6）から生産され、従来のrFSH製剤と異なる糖鎖プロファイルを持つ再構成ヒト卵胞刺激ホルモン（rFSH）であるフォリトロピンデルタを投与されました。

プロトコルは主にGnRH拮抗薬（94.2%）を使用し、一部はGnRHアゴニスト（5.8%）を使用しました。トリガーはhCGまたはGnRHアゴニストで達成されました。主要アウトカムは1年間のCLBRで、刺激開始から12ヶ月以内に新鮮周期または凍結周期から少なくとも1人の生児を出産した患者の割合として定義されました。研究者は、卵子収量と生児出生の可能性との関連を評価するために、分数多項式を用いたロジスティック回帰を使用しました。

卵子数と生児出生率の関係：21～25個で頭打ち

収集された卵子の中央値は12.4個で、新鮮周期のLBRは29.1%、全体のCLBRは51.4%でした。データは、収集された卵子数とCLBRとの間には明確な正の相関があることを示しました。具体的には、15個以上の卵子が収集されるとCLBRは60%以上になり、20個を超えると70%以上になりました。

重要なのは、CLBRが21～25個の卵子で頭打ちになることが確認されたことです。新鮮周期のLBRは通常、10～15個の卵子でピークに達し、その後は下降することが多い（これは超生理的エストロゲンレベルが子宮内膜の受容性に影響を与えるため）のに対し、CLBRは20個以上でも上昇し続けました。これは、高卵子収量が即時新鮮移植環境に悪影響を与える可能性がある一方で、利用可能な胚盤胞の数を増やすことで、総合的な生殖チャンスを大幅に向上させるという点を示唆しています。

年齢別の違い：より多くが良い場合

この分析の最も臨床的に重要な発見の1つは、母体年齢が卵子-CLBR関係に及ぼす影響でした。研究者は患者を3つの年齢グループに分類しました：35歳未満、35～37歳、38歳以上。

38歳未満の患者では、CLBRは比較的早く高いレベルに達しました。35歳未満の女性では、15～19個の卵子で72.5%の率が達成され、それ以上の収量では統計的に有意な増加は見られませんでした。しかし、38～42歳の高齢のコホートでは、高卵子収量の恩恵がより顕著かつ持続的でした。これらの患者では、予測されるCLBRが15～19個の卵子で41.3%から、20～24個の卵子で53.4%へ、25個以上の卵子で58.7%へと上昇しました。

この傾向は、高齢の患者では非整倍体の頻度が高いため、少なくとも1つの正常な胚を特定するためにはより多くの卵子が必要であることを示唆しています。若い患者では15～20個以上の卵子を収集する際の追加的な利益は最小限ですが、高齢の患者では収量を最大化することが累積成功率を向上させる有効な戦略であることが示唆されます。

新鮮周期のパラドックス

この研究は、生殖医学における既知の現象を確認しました：高反応者の新鮮周期と凍結周期の成功率の乖離。この分析では、14個以上の卵子が収集されると新鮮周期のLBRが減少し始めました。これは、高ステロイドレベルが子宮内膜に悪影響を与え、胚と子宮内膜の同期が乱れることによる可能性があります。

対照的に、CLBRはそのような減少を示しませんでした。これは、高反応者に対する「全凍結」戦略を強化しています。刺激サイクルで多くの卵子（例：15個以上）が収集される場合、臨床的優先事項は安全性を確保し、ガラス化保存と後続の転送を通じて胚の利便性を最大化することにシフトすべきです。

専門家のコメントと臨床的意義

フォリトロピンデルタの使用は、特に患者の体重と抗ミューラー管ホルモン（AMH）レベルに基づいて個別化された用量設定が行われるため、重要です。このアプローチは、卵子収量を最適化しながらOHSSのリスクを最小限に抑えることを目指しています。CLBRが21～25個の卵子で頭打ちになることが確認されたことで、医師は刺激目標を明確にすることができます。新鮮移植では10～15個の卵子を目指すことが理想的かもしれませんが、15～20個（または高齢の患者では少し多め）を目指すことで、患者が単一の採取から赤ちゃんを連れて帰る可能性を最大限に高めることが示唆されます。

ただし、これらの知見をOHSSのリスクとバランスさせる必要があります。フォリトロピンデルタは予測可能な反応を提供するように設計されていますが、20個以上の卵子を収集することは、必ずしも合併症のリスクを増加させます。医師は、特に高齢の患者において、CLBRの増加分が積極的な刺激による生理的負担を上回るかどうかを判断する必要があります。

結論

この統合解析は、フォリトロピンデルタによる卵巣刺激後の累積生児出生率が卵子収量とともに上昇し、21～25個の卵子で頭打ちになることを示す強力な証拠を提供しています。高齢の女性（38歳以上）では、高収量の恩恵が最も大きく、年齢に関連した胚の品質低下を克服するためにより多くの卵子が必要です。現代の不妊治療クリニックでは、これらの結果は、累積的成功を最大化しつつ、新鮮周期環境の制約をバイパスするための冷凍保存技術を利用するという複雑なアプローチを支持しています。

資金提供と開示

本研究はFerring Pharmaceuticals A/Sによって資金提供されました。いくつかの著者はFerringおよび他の生殖医学に関連する製薬会社からコンサルティングフィーまたは栄誉費を受け取っていると報告しています。基盤データはFerring Pharmaceuticalsデータベースに登録された無作為化比較試験から得られました。

Reference：

Lobo R, Santos-Ribeiro S, Falahati A, Moley K, Pinborg A, Macklon NS, Jepsen IE. One-year cumulative live birth rate associated with the number of oocytes in ovarian stimulation with follitropin delta: a pooled analysis of four randomized controlled trials. Hum Reprod. 2025 Aug 1;40(8):1526-1534. doi: 10.1093/humrep/deaf111 . PMID: 40505136; PMCID: PMC12314149.