造血幹細胞移植後の非常に高リスクの急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群に対する経口デシタビンおよびセダズリジンの維持療法：GFM-DACORAL-DLI第2相試験の知見

ハイライト

• 経口デシタビンおよびセダズリジン（ASTX727）は、非常に高リスクの急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群患者における同種造血幹細胞移植後の維持療法として評価されました。
• 移植後1年間の無再発生存率は最初の28人の患者で70.4％と、有望な効果が示されました。
• 安全性プロファイルは管理可能であり、主に3度以上の血液学的有害事象が観察されましたが、治療関連死亡が1件ありました。
• サイクル4後にはドナーリンパ球輸注が推奨され、維持療法を補完しました。

研究背景と疾患負荷

急性骨髄性白血病（AML）および骨髄異形成症候群（MDS）は、効果的な造血不全と高い再発リスクを特徴とする多様な骨髄性悪性腫瘍です。特に、高リスクの遺伝子的および臨床的プロファイルを持つ患者では、再発リスクが高まります。同種造血幹細胞移植（HSCT）は唯一の潜在的な治癒療法ですが、移植後の再発は依然として死亡の重要な原因であり、特に非常に高リスクと分類される患者においてはそうです。従来の移植後維持療法は再発リスクを軽減することを目指していますが、その効果はまちまちです。そのため、新たなアプローチが必要です。

脱メチル化剤（HMAs）であるデシタビンは、AMLおよびMDSにおいて異常なDNAメチル化を逆転させ、残留する悪性クローンを根絶することが示されています。セダズリジンは、シチジンデアミナーゼ阻害薬であり、デシタビンの経口投与を可能にします。これにより、移植後の投与が容易になります。HMAsをドナーリンパ球輸注（DLI）と組み合わせることで、移植対白血病効果を強化し、再発を軽減できると考えられています。GFM-DACORAL-DLI研究は、治療が難しい患者集団におけるこの複合戦略の有効性と安全性を評価しています。

研究デザイン

GFM-DACORAL-DLIは、フランスの12施設で実施された多施設、単群、第2相試験です。対象患者は18歳から70歳までで、ECOGパフォーマンスステータスが0-2、HSCTが予定されており、確立された予後スコアリングシステム（MDSの不良または非常に不良の改訂版IPSS、AMLの2017年ELNによる悪性リスク）に基づいて非常に高リスクの疾患を満たす患者でした。これは、不利益な染色体異常、MDSまたは骨髄増殖性腫瘍からのAML、または初期CRからの2年以内の再発を含みます。

患者は移植前の5-45日間に登録されました。維持療法は移植後約40日に開始され、ASTX727が28日周期の1日から3日にかけて段階的に増量され、最大10サイクルまで投与されました。サイクル4後には、禁忌がない患者に対してドナーリンパ球輸注が推奨されました。

主要評価項目は、最初の28人のASTX727治療を受けた患者における移植後1年間の無再発生存率（DFS）でした。安全性解析には、少なくとも1回の維持療法を受けたすべての患者が含まれました。登録期間は2021年9月から2023年3月までで、追跡調査は進行中です。

主要な知見

59人の患者がスクリーニングされ、51人がHSCTを受けました（中央年齢62歳、女性43%）。これらのうち、34人がASTX727の維持療法を受け、7人が少なくとも1回のDLIを受けました。全10サイクルの維持療法を完了した患者は14人（41%）でした。中央追跡期間は12.6ヶ月でした。

最初の28人の評価可能な患者のうち、1年間のDFSは70.4%（95% CI 55.1%-89.9%）でした。この患者集団の高い再発リスクを考えると、これは有望な信号です。頻度の高い3度以上の有害事象は血液学的毒性であり、好中球減少症（62%）、血小板減少症（24%）、貧血（12%）が含まれました。重篤な有害事象は41%の患者で報告され、主に血液学的および消化器系のものでした。血小板減少症による治療関連死亡が1件ありました。

サイクル4後のDLIの導入は、移植対白血病活性を強化するための細胞性免疫成分を導入し、明らかな過剰な毒性なしに有効性を高める可能性があります。

専門家のコメント

この研究は、非常に高リスクのAML/MDS患者における同種造血幹細胞移植後の経口HMA維持療法であるデシタビンおよびセダズリジンの投与が可能であるという重要な概念証明を提供しています。1年間のDFSは歴史的コントロールと比較して良好ですが、単群設計や比較的短い中央追跡期間などの注意点があります。全10サイクルの完了率が中等度であることから、長期療法の課題が示唆され、累積毒性や移植後の合併症が反映されている可能性があります。

血液学的毒性が高率であるにもかかわらず、安全性プロファイルは管理可能です。これは、この設定でのHMAsの予想される毒性プロファイルと一致しています。DLIの統合は、明確な追加毒性なしに有効性を高められる可能性がありますが、その正確な役割は無作為化試験で明らかにする必要があります。これらの結果は、より大規模な無作為化試験で確認された場合、ASTX727維持療法戦略を標準的な臨床実践に取り入れる可能性を支持しています。

潜在的な制限要因には、コントロール群の欠如、サンプルサイズ、リスク要因および前治療の多様性が含まれます。経験豊富な移植センター以外での汎用性については、さらなる研究が必要です。現在のガイドラインでは、高リスクの移植後AML/MDSにおける維持療法の検討が推奨されており、この試験は経口かつ便利なレジメンに関する貴重なデータを提供しています。

結論

GFM-DACORAL-DLI第2相試験は、非常に高リスクの急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群患者における同種造血幹細胞移植後の経口デシタビンおよびセダズリジンの維持療法が、無再発生存率を大幅に改善する可能性があることを示しています。血液学的毒性は依然として重要ですが、安全性プロファイルは管理可能です。ドナーリンパ球輸注と組み合わせることで、移植後の再発予防のための有望な治療戦略となります。さらに、より長い追跡期間を持つ無作為化対照試験が必要であり、有効性を確立し、投与スケジュールを最適化し、最も利益を得られる患者サブグループを定義する必要があります。

参考文献

Robin M, D’Aveni M, Stamatoullas A, et al; Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) and the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). Oral decitabine and cedazuridine maintenance after haematopoietic stem-cell transplantation in very high-risk acute myeloid leukaemia or myelodysplastic syndrome (GFM-DACORAL-DLI): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2025 Sep;12(9):e705-e716. doi:10.1016/S2352-3026(25)00172-3. Epub 2025 Aug 7. PMID: 40784355.

National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia. Version 4.2024.

Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232. doi:10.1016/S1470-2045(09)70003-8.