ハイライト
この第1b相試験では、メトホルミンとニボルマブの併用が難治性固形腫瘍に対して最大許容用量（MTD）と安全性プロファイルを確立しました。メトホルミンは1日あたり最大2,250 mgまで、ニボルマブは2週間に1回3 mg/kgの静脈内投与が良好に耐えられ、グレード5の毒性は認められませんでした。初期の臨床反応が観察され、患者の一部では持続的な病勢制御が見られました。併用療法は抗腫瘍免疫を強化する可能性があり、さらなるメカニズムおよび臨床評価が望まれます。
研究の背景と疾患負荷
免疫チェックポイント阻害剤（ニボルマブ、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）抗体）は、さまざまな固形腫瘍の治療を革新し、一部の患者の予後を大幅に改善しています。しかし、難治性または再発性固形腫瘍の多くの患者は、一次または獲得性の抵抗性のためにニボルマブ単剤療法の恩恵を受けられていません。メトホルミンは広く使用されている抗糖尿病薬であり、前臨床モデルにおいて免疫調節作用と抗腫瘍効果を示しています。腫瘍浸潤T細胞応答の強化や腫瘍退縮の促進などが報告されています。
著者グループの前臨床研究では、メトホルミンがマウスモデルにおいてニボルマブの抗腫瘍効果を増強し、腫瘍浸潤CD8+ Tリンパ球を増加させることから、潜在的な相乗効果が示唆されました。難治性/再発性固形腫瘍に対する有効な治療法の未充足医療ニーズを考えると、メトホルミンとニボルマブの併用は有望な治療戦略です。この第1b相試験は、この併用療法の人間での安全性、忍容性、薬物動態、および初期効果を評価するために行われました。
研究デザイン
試験は2つの連続したパートで設計されました：
- パート1：最大許容用量（MTD）の特定と、さまざまな難治性/再発性固形腫瘍患者における安全性と薬物動態の評価。メトホルミンの用量は1日あたり750 mgから2,250 mgまで、ニボルマブは2週間に1回3 mg/kgの固定用量で静脈内投与されました。用量制限毒性（DLTs）は最初の4週間で評価されました。
- パート2：パート1で決定された推奨用量（1日あたり2,250 mgのメトホルミン）で、胸部がんと膵臓がんの患者における主に安全性を評価する拡大コホート。
両薬剤は病勢進行または許容できない毒性が生じるまで投与されました。主要エンドポイントには、安全性プロファイル、MTDの決定、薬物動態パラメータ、客観的奏効率（ORR）、無増悪生存率（PFS）、全生存率（OS）が含まれました。
主要な知見
合計41人の患者が登録されました：パート1に17人、パート2に24人。メトホルミンの用量上昇は、最大試験用量である1日あたり2,250 mgまでのMTDに達しませんでした。したがって、パート2の推奨用量は1日あたり2,250 mgのメトホルミンとされました。
1人の患者が重篤な有害事象（グレード4の膵酵素上昇と同時発症したグレード3の乳酸中毒）を経験しました。試験中にグレード5（致死的）の有害事象は発生せず、組み合わせ療法の一般的に良好な安全性プロファイルが確立されました。
効果性に関しては、41人の患者中4人に客観的な腫瘍反応が観察されました。特に、パート2で治療を受けた2人の患者が3年以上進行なしで存続していることから、患者の一部では持続的な病勢制御が示唆されます。
生存成績は以下の通りでした：1年間の無増悪生存率は9.8%で、重篤な事前治療歴のある難治性集団を反映しています。ただし、1年間の全生存率は56.8%で、一部の患者が有意な臨床的利益を得ていることを示しています。
薬物動態分析では、メトホルミンとニボルマブの間の有意な薬物相互作用は認められず、併用投与の実現可能性が支持されました。
専門家コメント
メトホルミンとニボルマブの併用の安全性と忍容性プロファイルは、各薬剤に関する既存データと一致しています。メトホルミンの一般的な副作用（消化器系症状や乳酸中毒のリスク）は本研究ではまれで管理可能でした。最高のメトホルミン用量でMTDが達成されなかったことは、用量設定の柔軟性を提供します。
客観的奏効率は控えめでしたが、患者の一部で持続的な反応が確認されたことは、免疫介在型腫瘍制御を強化する可能性を示しています。T細胞腫瘍浸潤の強化を伴う前臨床の理屈は、臨床観察と一致しており、免疫調節がメカニズムとして示唆されます。
制限点には、サンプルサイズの少なさ、比較群の欠如、パート1での腫瘍種の異質性が含まれます。さらに、併用療法の効果性の基盤となるメカニズムの解明が必要であり、バイオマーカー研究により反応者を同定することが求められます。今後の試験では、バイオマーカーに基づく患者選択や他の免疫調節剤との併用が検討されるべきです。
結論
この第1b相試験は、難治性または再発性固形腫瘍の患者において、メトホルミンとニボルマブの併用が安全で忍容性が高く、1日あたり2,250 mgのメトホルミンが推奨用量であることを示しています。初期の効果性の兆候、特に持続的な反応の観察は、この併用戦略をさらに調査するためのより大きな、対照試験を行う根拠を提供します。分子的および免疫学的メカニズムの理解は、患者選択の最適化と治療効果の向上に不可欠です。
参考文献
- Kubo T, Kato H, Horiguchi S, Kozuki T, Asagi A, Yoshida M, Udono H, Kiura K, Hotta K. メトホルミンとニボルマブの併用による難治性/再発性固形腫瘍に対する第1b相用量探索および薬物動態試験. Int J Clin Oncol. 2025 Aug;30(8):1537-1544. doi: 10.1007/s10147-025-02786-2. Epub 2025 May 28. PMID: 40434511; PMCID: PMC12296837.
- Hassanein M, Al Jamal J, Kheitawi S. 免疫代謝と免疫チェックポイント阻害剤：新しいチェックポイント阻害剤. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e003250.
- Zhou G, Myers R, Li Y, et al. AMP活性化プロテインキナーゼがメトホルミン作用機序に果たす役割. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-1174.