研究背景と疾患負荷
メタボリック機能不全関連性脂肪性肝炎（MASH）、別名非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝脂肪変性、炎症、肝細胞障害、線維症を特徴とする世界的な健康問題であり、その発生率が増加しています。MASHはメタボリックシンドローム、肥満、2型糖尿病と強く関連しており、肝疾患による死亡率や罹病率に大きく寄与しています。MASHの大きな負荷にもかかわらず、効果的な薬物療法は限られており、新しいメカニズムに基づく治療法に対する未充足の医療ニーズが存在します。
デ・ノヴォ脂質合成は、MASHの病態発現に深く関与する重要な代謝経路であり、脂毒性を促進し、炎症、肝細胞障害、線維症への進行を悪化させます。トリグリセリド合成の中心的な酵素であるジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ2（DGAT2）は、肝脂肪蓄積とその下流の病理的影響を軽減する有望な標的です。ION224は、DGAT2 mRNAを阻害してDGAT2タンパク質の発現と活性を低下させるように設計された肝臓指向性アンチセンスオリゴヌクレオチドです。前臨床研究では、この治療戦略により脂質合成が強力に抑制され、肝臓組織学が改善することが示唆されています。
