免疫チェックポイント阻害薬とVEGF阻害薬が血管に及ぼす影響を読み解く：PET画像と免疫プロファイリングからの示唆

ハイライト

本前向きコホート研究では、immune checkpoint inhibitors（免疫チェックポイント阻害薬、ICIs）、vascular endothelial growth factor inhibitors（血管内皮増殖因子阻害薬、VEGFIs）、およびその併用のいずれにおいても、18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography（18F-FDG-PET/CT）で検出可能な動脈炎症は24週間の観察期間中に増加しないことが示された。ICIs治療では特定のT細胞サブセットの変化が認められたが、VEGFI併用によりその変化は軽減された。全身性炎症バイオマーカーは、ICIsで接着分子が増加したことを除き、ほとんど変化を示さず、心血管リスクの寄与因子としては、マクロファージ駆動性プラーク炎症よりも内皮活性化が示唆された。

研究背景

免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は、さまざまながん腫で転帰を大きく改善し、がん治療を一変させてきた。しかし、心筋梗塞および虚血性脳卒中のリスク増加との関連が報告されており、免疫調節が血管炎症やアテローム性動脈硬化を増悪させる可能性があることから懸念が生じている。その基盤となる機序はなお不明であり、とくにICIsが動脈内の炎症性プラーク活性化を促進するかどうかは明らかでない。がん治療にも用いられる血管内皮増殖因子阻害薬（VEGFIs）は血管生物学に影響を及ぼし、血管炎症または内皮機能を修飾する可能性がある。これらの薬剤が単独または併用で、動脈炎症および全身免疫応答にどのような影響を与えるかを理解することは、増加しつつあるこの患者集団におけるがん治療最適化と心血管リスク管理にとって極めて重要である。

研究デザイン

本研究は、2022年8月から2024年6月にかけてWest of Scotland regional cancer hospital networkで実施された前向き縦断コホート研究である。がん患者55例（成人）を登録し、3群に分類した：免疫チェックポイント阻害薬（ICI）単剤治療20例、血管内皮増殖因子阻害薬（VEGFI）単剤治療15例、ICI＋VEGFI併用治療20例である。評価はベースライン（治療開始前）および治療開始24週後に実施した。

主要曝露は、血管撮像に最適化したプロトコールを用いた18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography（18F-FDG-PET/CT）による動脈炎症の評価であった。動脈炎症は最大 tissue-to-background ratio（TBRmax）で定量した。加えて、enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）およびプロテオミクスパネルにより全身性炎症バイオマーカーを測定した。末梢循環免疫細胞の表現型解析にはスペクトルフローサイトメトリーを用い、免疫細胞サブセットの変化を検出した。統計解析では、TBRmaxの変化における群間差を評価するため、ベースライン値で調整した共分散分析を行った。

主要所見

24週時点で、いずれの治療群においてもTBRmaxはベースラインから増加しなかった。ICI群では、平均（SD）のTBRmaxは1.67（0.14）から1.71（0.14）へ、VEGFI群では1.72で不変、併用群では1.64（0.15）から1.74（0.18）へわずかに上昇したが、いずれも統計学的有意差は認められなかった（P＝0.13）。これらの所見は、動脈の種類、石灰化の有無、アテローム性動脈硬化性疾患の既往、ステロイド使用の有無にかかわらず一貫していた。

免疫プロファイリングでは、ICI治療によりT細胞サブセット、特に免疫活性化および制御に関与するサブセットが選択的に変化したが、VEGFIを併用するとこれらの変化は軽減された。VEGFI単剤治療は循環免疫細胞に有意な影響を及ぼさなかった。全身性炎症バイオマーカーは軽度の変動を示したのみであり、ICI投与患者でintercellular adhesion molecule-1（ICAM-1）およびvascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1）が上昇したことが注目されたが、これは明らかなマクロファージ駆動性の動脈炎症ではなく、内皮活性化を示唆する所見であった。

総じて、ICIs、VEGFIs、またはその併用で治療された患者において、18F-FDG-PET画像で検出可能なマクロファージ媒介性プラーク炎症の増強を示す証拠は、24週間の観察期間中に認められなかった。観察されたバイオマーカー変化は、典型的な炎症性プラーク不安定化機序よりも、内皮系および血栓性経路の関与を示唆している。

専門家コメント

本研究は、がん免疫療法および抗血管新生治療の血管への影響に関する重要な機序的知見を提供する。これまでの臨床データではICIsと心血管イベント増加との関連が示されてきたが、高感度18F-FDG-PET画像で動脈マクロファージ炎症が検出されなかったことは、プラーク炎症の加速が主要因であるという前提に疑問を投げかける。むしろ、接着分子の軽度上昇は、内皮機能障害および血栓形成能の亢進が別の経路であることを示唆する。ICIsによるT細胞サブセットの差異ある調節と、VEGFIs併用によるその軽減は、免疫調節相互作用の複雑さを示しており、さらなる検討が必要である。

これらの結果は、免疫チェックポイント阻害が古典的なアテローム性動脈炎症ではなく、むしろ免疫血栓形成的な環境を促進する可能性を示す最近の文献と整合的であり、内皮および凝固関連バイオマーカーに着目した心血管サーベイランスの重要性を強調している。本研究の前向きデザイン、先進的画像評価、および統合的免疫表現型解析は重要な強みであるが、症例数と追跡期間の限界から、解釈には慎重さが求められ、より大規模なコホートでの再現が必要である。

結論

臨床的に代表的ながん患者において、免疫チェックポイント阻害、VEGF阻害、または併用治療のいずれを受けた場合でも、24週時点で18F-FDG-PET/CTによる動脈炎症増加は認められなかった。循環免疫・炎症マーカーの変化は最小限であり、ICI投与例では内皮接着分子の単独上昇が観察された。これらの所見は、ICI関連アテローム血栓性イベントの主要機序がマクロファージ駆動性プラーク活性化であるという見方に否定的であり、内皮および血栓性経路が有望な研究・予防ターゲットであることを示している。今後の研究では、リスク層別化と管理戦略を洗練するために、縦断的な心血管モニタリングおよび機序研究に重点を置くべきである。

資金提供および試験登録

本研究はWest of Scotland regional cancer hospital network内で実施され、2024年6月から2025年10月に解析された。要旨中に特定の資金提供 स्रोतは記載されていない。臨床試験登録に関する詳細は示されていない。

参考文献

• Rankin S, MacRitchie N, et al. PET, Proteomics, and Immunophenotyping of Arterial Inflammation and Checkpoint Inhibition. JAMA Cardiol. 2026 Sep 9. PMID: 42714919.
• Gupta A, et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021;78(11):1166-1178.
• Dobrolinska M, et al. Fluid and cellular immune responses in cancer patients treated with VEGF inhibitors. OncoImmunology. 2022;11(1):e2106158.
• Libby P, et al. Inflammation and Cardiovascular Disease Mechanisms: Emerging Insights and Therapeutic Opportunities. Nat Rev Cardiol. 2023;20(1):29-50.