ハイライト
– Women’s Health Initiativeランダム化試験（n = 27,347）の二次分析において、経口結合馬由来エストロゲン（CEE）単独またはメドロキシプロゲステロンアセテート（MPA）との併用は、比較的若い閉経後女性の中等度から重度の血管運動性症状（VMS）を軽減しました。
– VMSを有する50～59歳の女性において、CEE単独およびCEE+MPAは動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクに中立的な影響を及ぼしました。
– 70歳以上のVMSを有する女性でホルモン療法（HT）を開始すると、ASCVDイベントが増加しました。60歳以上での開始には注意が必要で、70歳以上の女性では症状の治療のためにHTを避けるべきです。
背景
血管運動性症状（VMS）、つまりホットフラッシュや夜間多汗症は、閉経移行期の多くの女性に影響を与え、生活の質を大幅に損なうことがあります。閉経期ホルモン療法（HT）は、中等度から重度のVMSに対して最も効果的な治療法ですが、HTの決定には、症状の利益と長期リスク（特に心血管疾患と静脈血栓塞栓症）のバランスを取る必要があります。過去のWomen’s Health Initiative（WHI）の結果は、高齢者コホートでの組合せエストロゲン-プロゲストイン療法による心血管疾患の悪影響を報告し、実践を変えるものでした。これにより、年齢と閉経からの時間によってHTの心血管効果が変化するかどうかについての持続的な疑問が提起されました。このWHIランダム化試験の二次分析は、VMSを有する女性の年齢層別ASCVDアウトカムを特定し、症状の治療推奨を心血管安全性データと一致させるために行われました。
研究デザインと方法
これは、1993年11月から2012年9月まで米国の40施設で実施された2つのランダム化、プラセボ対照WHIホルモン療法試験の二次分析で、データ分析は2024年12月から2025年5月まで行われました。参加者は50～79歳の閉経後女性でした。子宮の状態に基づいて2つの並行試験が別々に分析されました：(1) 子宮摘出歴のある女性に対するCEE単独（0.625 mg/日）対プラセボ；(2) 完全子宮を有する女性に対するCEE（0.625 mg/日）＋MPA（2.5 mg/日）対プラセボ。
主要アウトカム：この分析の主要アウトカムは、非致死性心筋梗塞、心臓病入院、冠動脈再血管化、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患、頸動脈疾患、心血管死を含む動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の複合アウトカムでした。基線時のVMSは自己申告により中等度または重度に分類されました。CEE単独試験の中央値フォローアップ期間は7.2年、CEE+MPA試験は5.6年でした。
主な知見
対象集団とVMSの頻度：プールされたサンプルは27,347人の女性（平均年齢63.4歳）で構成され、うち10,739人（39.3%）が子宮摘出歴があり（CEE単独試験）、16,608人（60.7%）が完全子宮を有していました（CEE+MPA試験）。基線時の中等度または重度VMSは、比較的若い女性に多く見られました：50～59歳の女性では、CEE単独試験で27.6%、CEE+MPA試験で22.4%が中等度/重度VMSを報告しました。ほぼすべて（96.7%）の中等度または重度VMSを有する女性は、症状が閉経発症近くで起こったことを思い出していました。
症状の効果：CEE単独は全年齢層でVMSを軽減しました（持続的な中等度/重度症状の全体相対リスク[RR] 0.59；95% CI, 0.53–0.66）、約41%の相対的な軽減に相当します。CEE+MPA試験では、若い女性ではVMS軽減が強かったが、年齢とともに弱まりました：50～59歳 RR 0.41（95% CI, 0.35–0.48）；60～69歳 RR 0.72（95% CI, 0.61–0.85）；70～79歳 RR 1.20（95% CI, 0.91–1.59）；年齢による傾向の相互作用P < .001。要するに、CEE+MPAは閉経に近い女性には症状の軽減効果が強く、基線時のVMSが少ない高齢女性には効果が弱かったです。
年齢層別のASCVDアウトカム（中等度/重度VMSを有する女性）：
- 50～59歳：両剤形ともASCVDリスクに中立的な影響を及ぼしました。CEE単独 HR 0.85（95% CI, 0.53–1.35）；CEE+MPA HR 0.84（95% CI, 0.44–1.57）。
- 60～69歳：点推定値は異質でした。CEE単独 HR 1.31（95% CI, 0.90–1.90）は、統計的に明確ではない可能性のある増加を示唆しました；CEE+MPA HR 0.84（95% CI, 0.51–1.39）は害を示しませんでした。
- 70～79歳：両試験ともASCVDリスクの増加が見られました。CEE単独 HR 1.95（95% CI, 1.06–3.59）は、1万人年あたり217件の追加イベントに相当し；CEE+MPA HR 3.22（95% CI, 1.36–7.63）は、1万人年あたり382件の追加イベントに相当しました。交互作用Pは、CEE単独で0.03、CEE+MPAで0.02でした。
解釈：50代で臨床的に重要なVMSを有する女性では、HT（経口CEE単独またはMPA併用）はASCVDリスクの明確な増加なしに有意な症状軽減を提供します。一方、70歳以上の女性で同じレジメンを開始すると、ASCVDイベントが著しく増加することが示されました。
安全性と二次的な考慮事項
静脈血栓塞栓症（VTE）や脳卒中のリスクは、この年齢層別のVMS分析の主要な焦点ではありませんでしたが、過去のWHI報告や他の研究では、経口エストロゲン、特に高齢女性や特定のプロゲストインを使用した場合にVTEリスクが上昇することが示されています。現在の分析は、HTを遅く開始すると年齢依存性の血管脆弱性が虚血リスクを増大させることを強調しています。重要的是、本研究中的治疗方案是特定的：每天口服CEE 0.625 mg，以及每天口服MPA 2.5 mg作为孕激素成分——这些发现不应不加谨慎地外推到其他雌激素制剂、较低剂量、透皮途径或替代孕激素（如微粒化孕酮），因为它们具有不同的药理学和血栓形成特征。
专家评论和临床视角
这些结果与“时机假说”和当代指南实践一致：HT在较年轻的绝经后女性（通常在绝经后10年内或年龄<60岁）开始时，其益处-风险最为有利，而随着年龄增长和绝经后时间延长，风险增加。北美更年期学会（NAMS）长期以来一直建议对有症状的女性个体化使用HT，特别推荐在较年轻的有症状女性中，在风险评估后开始HT。WHI二次分析通过直接评估报告有令人烦恼的VMS的女性，并提供按年龄分层的ASCVD发病率估计值，增加了细致的见解，可以为共同决策提供信息。
临床实用性：对于50-59岁的有症状女性，如果没有任何禁忌症（例如，活动性或高风险乳腺癌、不明原因的阴道出血、活动性VTE），可以将使用本研究中所使用的口服HT方案呈现为一个合理的选项，可能具有症状缓解的好处，且在此处未观察到明显的ASCVD风险增加。对于60-69岁的女性，应采取谨慎和个体化的讨论——考虑基线心血管风险、绝经后时间、替代途径（透皮雌激素可能降低VTE风险）、低剂量，以及在风险升高时选择非激素疗法。对于70岁及以上的女性，此处的数据支持避免仅因VMS而启动HT，因为ASCVD风险增加。
生物学可信度
雌激素对血管反应的年龄依赖性差异可能反映了累积的动脉粥样硬化负担、内皮功能和炎症的差异，以及经口雌激素通过肝脏首过效应介导的促凝作用。在较年轻、动脉粥样硬化较少的血管中，雌激素对脂质和血管舒张的有利影响可能占主导地位；在已建立斑块的老化血管中，促凝或不稳定的影响可能导致缺血事件增加。孕激素类型也会影响效果；MPA在过去的WHI分析中被指与单独使用雌激素相比导致不良血管结局。
局限性
本分析的关键局限包括其事后性质（二次分析）、尽管进行了随机分配但仍可能存在残余混杂因素，以及某些亚组中检测微小效应的能力有限。研究方案仅限于常规WHI剂量的经口CEE和MPA；结果可能不适用于透皮雌二醇、较低剂量的雌激素或不同的孕激素。WHI参与者是在1990年代招募的，其基线风险因素特征和背景护理可能与当代患者不同。最后，使用的年龄类别较宽泛；绝经后时间是一个重要的修饰因子，但在报告的分析中不是唯一的分层标准。
临床意义和建议
1) 对于50-59岁（或绝经后约10年内）的有症状女性，HT（在没有禁忌症的情况下）仍然是中等至重度VMS的有效治疗选择，在这个WHI亚组分析中似乎不会增加ASCVD风险。
2) 对于60-69岁的女性，应权衡个人的心血管风险，考虑非口服途径（透皮雌激素）或低剂量，优先选择较短的持续时间和定期重新评估，并在风险升高时讨论非激素替代方案。
3) 鉴于在这个分析中观察到70岁及以上女性ASCVD事件的增加，应避免在这个年龄段因VMS而启动HT。
4) 始终通过共同决策个体化治疗，记录症状负担，讨论替代方案（SSRIs/SNRIs、加巴喷丁、认知行为策略），并定期重新评估益处-风险。
研究空白
需要进行随机试验，以评估根据绝经后时间分层的有症状女性中的透皮雌二醇、较低剂量的雌激素和替代孕激素。现代心血管风险管理下的年轻、多样化的队列的当代实用试验将有助于细化绝对风险估计值并指导途径/剂量选择。生物标志物和影像学研究可以阐明年龄依赖性效应的机制。
结论
这个WHI二次分析提供了可操作的临床证据：在较年轻的绝经后女性中，经口CEE（单独或与MPA联合）有效减轻了令人烦恼的VMS，并且在50-59岁的女性中并未明显增加ASCVD风险，支持在这个群体中的指南一致性使用。相反，在70岁及以上的女性中启动这些经口HT方案与ASCVD增加相关，反对在这个年龄段用于VMS。临床医生应根据年龄、心血管风险、HT配方和途径以及患者偏好个体化治疗。
资金和试验注册
WHI试验得到了美国国家心脏、肺和血液研究所的支持。试验注册：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00000611。
参考文献
1. Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE, et al. Menopausal Hormone Therapy and Cardiovascular Diseases in Women With Vasomotor Symptoms: A Secondary Analysis of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2025 Nov 1;185(11):1330-1339. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.4510. PMID: 40952729; PMCID: PMC12439186.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. N Engl J Med. 2002;348(3): 223-236. doi:10.1056/NEJM200201173480301.
3. The North American Menopause Society (NAMS). The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017;24(7):728-753. doi:10.1097/GME.0000000000000921.