ハイライト
1. SCG101は、HBV関連肝細胞がん（HCC）のためのHBV特異的な高親和性自然T細胞受容体を使用して設計された自己由来T細胞療法。
2. 初次ヒト試験では、SCG101が深刻なT細胞増殖、HBsAgの急速かつ大幅な減少、および重篤な前治療を受けた患者での客観的な腫瘍反応を示した。
3. 治療関連毒性には一過性のALT上昇とサイトカイン放出症候群が含まれるが、これらは管理可能で用量制限的ではない。
4. 1例の持続完全寛解が観察され、27ヶ月間の進行なし生存が継続しており、長期的な疾患コントロールの可能性が示されている。
研究背景と疾患負担
肝細胞がん（HCC）は、世界中でがん関連死亡の主要な原因であり、しばしば慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の状況下で発生します。世界中で約2億5000万人が慢性HBV感染を持ち、HBV関連HCCは、進行期疾患に対する治療選択肢の制限とウイルスによる腫瘍発生への寄与により、重要な臨床的課題となっています。現在の進行期HBV-HCCの全身療法（チロシンキナーゼ阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬など）は、限定的な生存利益しか提供できません。ウイルス由来の原因と悪性肝細胞を直接対象とする標的免疫療法の開発が必要であり、SCG101は、腫瘍細胞によって提示されるHBV抗原を標的とする自己由来T細胞受容体変性T細胞療法で、HBV感染細胞を特異的に排除する免疫系の能力を利用し、この状況における新しい治療アプローチを提供しています。
研究デザイン
この研究者主導の介入試験では、HLA-A*02:01陽性、血清HBsAg陽性、HBV e抗原陰性の6名の進行HBV関連HCC患者が登録されました。全患者は1～3回の既存の全身療法に失敗していました。本研究では、リンパ球減少後の3日目に5×107または1×108 TCR-T+細胞/kgを投与し、移植と増殖を促進しました。主要評価項目には、安全性、T細胞増殖の薬物動態・薬理学、HBsAg減少を示すウイルス活性、および修正版固形腫瘍反応評価基準（mRECIST）による抗腫瘍効果が含まれました。フォローアップ期間は中央値10.9ヶ月で、持続性と生存結果を評価しました。
主要な知見
投与後1週間以内に、すべての治療患者で有意かつ一過性のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇が観察され、これは肝臓免疫活性化を示し、HBV感染肝細胞に対する標的効果を示唆しています。末梢血分析では、投与されたT細胞の強力な増殖が確認され、平均76±57倍の増加が見られました。重要的是，未報告任何神经毒性事件；然而，所有患者均出现了细胞因子释放综合征（CRS），部分病例达到3级。这些不良事件是非剂量限制性的，并通过皮质类固醇、抗IL-6治疗和必要时使用血管升压药得到有效管理。
药效学上，SCG101引发了显著的抗病毒效应，在两周内平均降低了1.96 log10的血清HBsAg水平，显著下降表明了强大的病毒抗原清除效果。肿瘤反应评估显示，6名患者中有3名出现客观肿瘤缩小，目标病灶的最佳减少分别为-19.5%、-74.6%和-100%。值得注意的是，1名患者实现了目标病灶的完全缓解，27个月后仍无进展。另一名患者的持续缓解超过6个月。截至数据截止时，3名患者因疾病进展死亡，1名患者失访，这突显了该晚期人群所面临的挑战。
专家评论
SCG101代表了一种前沿的个性化免疫治疗策略，利用T细胞受体对HBV表位的特异性，同时针对致病病毒和恶性肿瘤。显著的T细胞增殖和HBsAg水平的显著下降直接证明了靶向作用。在这一重度预处理队列中观察到能够诱导深度肿瘤反应和持久缓解的能力，是相对于传统治疗的重要进步。虽然细胞因子释放综合征是T细胞疗法的预期类别效应，但本研究中的可控性质支持了在适当的支持措施下SCG101给药的可行性。
局限性包括样本量小和缺乏对照组，需要进一步的研究以验证更广泛人群和不同HLA类型中的有效性和安全性。潜在挑战包括抗原丢失变异体、肝脏免疫微环境复杂性以及与现有疗法如抗病毒核苷类似物和检查点抑制剂的整合。关于T细胞持久性、耗竭和肿瘤微环境相互作用的机制研究对于优化治疗持久性至关重要。
结论
SCG101 TCR-T疗法在对标准治疗无效的HBV相关肝细胞癌患者中显示出有希望的抗病毒和抗肿瘤活性。其安全性可管理，血清HBsAg的显著下降和明显的肿瘤消退事件强调了其靶向机制。这些令人鼓舞的初步结果值得扩展临床开发，并支持SCG101作为高未满足需求人群的潜在新治疗模式，可能改变HBV驱动的肝癌治疗范式。
参考文献
Wu X, Quan D, Li W, Wisskirchen K, Wu W, Zhou Y, Liu YP, Wan X, Wang X, Zhang X, Yang L, Zheng M, Zhang K, Protzer U, Du S, Qu X. Clinical results of an HBV-specific T-cell receptor-T-cell therapy (SCG101) in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma treated in an investigator-initiated, interventional trial. Gut. 2025 Aug 22:gutjnl-2025-335456. doi: 10.1136/gutjnl-2025-335456. Epub ahead of print. PMID: 40803751.
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