ハイライト
- 3回連続の糞便微生物叢移植（FMT）は、メタボリック機能不全関連脂肪肝疾患（MASLD）患者の肝脂肪症や糖耐性に有意な改善をもたらさなかった。
- 基線での高腸内微生物叢多様性は、この集団におけるFMTの治療効果を制限する可能性がある。
- 一貫したドナー由来の微生物叢の定着や臨床反応に関連する微生物サインは確認されなかった。
- 将来の試験では、基線での腸内微生物叢多様性が低い患者を対象とすることが検討されるべきである。
研究背景と疾患負担
メタボリック機能不全関連脂肪肝疾患（MASLD）は、以前は非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の範疇に含まれていましたが、世界中の健康問題として急速に増加しています。MASLDは、脂肪の肝内蓄積と代謝機能不全を特徴とし、進行性の肝損傷、線維化、心血管リスクの増加を引き起こすことがあります。その発生率が上昇しているにもかかわらず、有効な薬物療法は限られており、現在の戦略は主に生活習慣の改善に依存しています。
腸肝軸は、腸内微生物叢の組成がMASLDの病態生理と進行に関連することを示す証拠が増えるにつれて、潜在的な治療標的として注目されています。糞便微生物叢移植（FMT）は、健常ドナーから受容者への腸内微生物コミュニティの移行によって、微生物叢のバランスを回復し、MASLDにおける代謝および肝臓の異常を軽減する手段として提案されています。しかし、その効果に関する臨床的証拠は希薄で、結論が得られていません。
研究デザイン
本研究は、MASLDにおける連続的なFMTが肝脂肪症と代謝結果に与える影響を評価するために行われた二重盲検無作為化比較試験です。MASLDの診断基準を満たす20人の患者が1:1の比率で、同種間（ドナー由来）または自己（自己由来）のFMTを受けました。
– 介入： FMTは0週、3週、6週目に投与された。
– ドナーソース： 同種間FMT材料は2人の健常ドナーから得られた。
– エンドポイント： 主要アウトカムは、基線から12週間後の磁気共鳴画像（MRI）由来のプロトン密度脂肪分数（MRI-PDFF）の変化でした。二次アウトカムには、糖耐性（経口グルコース耐性試験）、肝機能検査、腸内微生物叢の組成と定着が含まれました。
主要な知見
– 主要エンドポイント： 12週間時点で、同種間FMT群と自己FMT群のMRI-PDFFの変化に統計的に有意な差は見られなかった（p = 0.50）。これは、FMTによる肝脂肪量の有意な減少が観察されなかったことを示しています。
– 二次エンドポイント： 肝機能検査（ALT、ASTなど）や糖耐性の指標も、3回のFMTセッション後、群間で有意な変化は見られなかった。
– 腸内微生物叢分析：
– 基線では、患者の便微生物叢は高いα多様性を示し、治療アーム間で類似した構成を示していた。
– 12週間時点で、微生物叢のプロファイルは分岐し始めた（p = 0.02）が、これらの変化は治療割り当てや臨床反応と明確にリンクしていなかった。
– 2つの細菌科（Gastranaerophilaceae科とRikenellaceae科）がFMT後のトリグリセリドレベルと関連していたことが示され、代謝との関連が示唆されたが、FMT治療や肝反応と一貫した微生物サインは関連していなかった。
– ドナー由来の微生物叢の定着はドナー特異的であったが、臨床効果と相関しなかった。
– 安全性： 12週間の研究期間中にFMTに関連する重大な副作用は報告されず、この患者集団における手技の安全性が確認された。
専門家コメント
Groenewegenらの研究結果は、MASLDにおける腸内微生物叢の修飾による治療効果の複雑性について重要な洞察を提供しています。前臨床研究や観察研究では、FMTが代謝および肝臓の経路を調節する可能性が強調されていましたが、厳密に実施されたRCTでは、3回連続のFMT後に肝脂肪症、代謝マーカー、肝機能検査に有意な改善は見られませんでした。
特筆すべき点は、登録された患者の基線での高腸内微生物叢多様性であり、これは有意な定着や治療効果の可能性を制限していた可能性があります。先行研究では、腸内微生物叢の多様性が低い患者や腸内微生物叢がより乱れている患者が、FMTのような介入に反応しやすいことが示唆されています。本試験の否定的な結果は、将来のFMT研究において、より適切な患者層別化が必要であることを強調しています。
さらに、明確な定着や一貫した微生物サインが確認されなかったことから、ドナー選択、定着動態、ホスト-微生物叢相互作用が今後の研究で重要な変数であることが示されています。FMTの臨床的安全性は再確認されましたが、MASLD管理における役割はまだ証明されていません。
結論
この二重盲検無作為化比較試験では、連続的なFMTがメタボリック機能不全関連脂肪肝疾患（MASLD）患者の肝脂肪症、糖耐性、肝機能検査、腸内微生物叢のサインに有意な影響を与えなかったことが示されました。これらの結果は、FMTが現在の実施方法では、基線での腸内微生物叢多様性が高いMASLD患者に対して臨床的な恩恵をもたらさない可能性があることを示唆しています。将来の研究では、腸内微生物叢の多様性が低いか、腸内微生物叢の乱れが著しい患者を対象とすること、最適なドナー選択と定着戦略をさらに探索することが検討されるべきです。MASLDに対する効果的な、微生物叢を基盤とした介入策の探求は続きます。
参考文献
Groenewegen B, Ruissen MM, Crossette E, Menon R, Prince AL, Norman JM, Ballieux BEPB, Lamb HJ, Terveer EM, Keller JJ, Tushuizen ME. Consecutive fecal microbiota transplantation for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized controlled trial. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2541035. doi: 10.1080/19490976.2025.2541035 IF: 11.0 Q1