はじめに
エピダーマル成長因子受容体（EGFR）変異を持つ非小細胞肺がん（NSCLC）、特にエクソン19欠失変異とL858R置換変異は、肺がんの重要な部分を占めています。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）、特にオシメルチニブの登場により、予後は大幅に改善されました。しかし、ほとんどの患者は最終的に抵抗性を発症し、追加の変異やバイパス機構を通じて疾患進行に至ることがあります。オシメルチニブとプラチナ製剤による化学療法後の進行後の標準治療オプションは限られているため、新たな治療戦略が必要です。
最近のCHRYSALIS-2コホートAの研究では、EGFR-MET双特異性抗体であるアミバンタマブと、第3世代EGFR TKIであるラゼルチニブの併用療法の有効性と安全性を、重篤な予治療を受けた患者集団で調査しています。この研究は、予め標的療法と化学療法に対する抵抗性が見られたEGFR変異型NSCLC患者における効果的な救済療法の未充足の臨床ニーズに対処することを目指しています。
研究デザイン
CHRYSALIS-2コホートAは、アミバンタマブとラゼルチニブの併用療法を評価する第1/2相臨床試験でした。対象者は、確認されたEGFRエクソン19欠失変異またはL858R変異があり、オシメルチニブとプラチナ製剤による化学療法後に疾患進行を経験した患者でした。主要な参加要件には、RECISTに基づく測定可能な疾患、適切な臓器機能、およびECOGパフォーマンスステータス0〜2が含まれました。
患者には、週1回1050 mg（または体重が80 kg以上の場合1400 mg）の静脈内アミバンタマブと、1日に1回240 mgの経口ラゼルチニブが投与されました。主要評価項目は、研究者評価による客観的奏効率（ORR）であり、副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続時間（DOR）、臨床ベネフィット率、および安全性プロファイルが含まれました。独立した中央評価（BICR）により、腫瘍反応評価が検証されました。
主要な知見
162人の患者集団において、研究者評価によるORRは28%（95% CI: 22-36%）、BICR評価によるORRは35%（95% CI: 27-42%）でした。奏効持続時間の中央値は8.3ヶ月（95% CI: 6.7-10.9）でした。完全奏効または部分奏効、または6ヶ月以上の安定疾患を含む臨床ベネフィット率は58%でした。特に、中央値フォローアップ12ヶ月で、奏効者のおよそ半数（57%）が少なくとも6ヶ月間奏効を維持していました。
無増悪生存期間の中央値は4.5ヶ月（95% CI: 4.1-5.8）、全生存期間の中央値は14.8ヶ月（95% CI: 12.2-18.0）でした。重要的是，观察到对中枢神经系统的活性，一些基线时有脑转移且未接受过放射治疗或手术的患者也显示出反应。
利用循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代测序进行的生物标志物分析显示，无论是否存在EGFR或MET耐药机制，均有反应，这表明该联合疗法具有广泛的活性。安全性概况似乎可以管理；最常见的不良事件包括皮疹（81%）、输液相关反应（68%）和甲沟炎（52%）。≥3级不良事件主要是皮疹（10%）、输液相关反应（9%）和低白蛋白血症（6%）。这些不良事件与已知的EGFR抑制剂的靶向效应一致，并且通常可以通过标准支持性护理进行管理。
讨论和意义
这项研究表明，在克服EGFR突变型NSCLC的耐药机制方面，将EGFR靶向双特异性抗体与第三代TKI结合的潜力。在预治疗严重且选择有限的患者群体中观察到的ORR和中位生存结果是有意义的。中枢神经系统转移中的活性尤其令人鼓舞，因为控制肺癌中的脑部病变是一个挑战。
然而，该研究的局限性包括其单臂设计和相对较短的随访期，这使得很难将生存益处完全归因于该疗法。未来需要随机对照试验来确认这些发现，并确定预测生物标志物，以优化患者选择。
结论
阿米万塔马布和拉泽尔替尼的组合为EGFR突变型NSCLC患者提供了一种有希望的靶向治疗选择，这些患者在先前的EGFR-TKI和化疗后进展。其有效性，包括CNS活性和可管理的安全性概况，支持进一步在III期研究中进行调查。这种方法代表了个性化癌症治疗的有意义的进展，解决了这一具有挑战性的患者群体中以前未满足的治疗需求。
参考文献
Besse B, Goto K, Wang Y, Lee SH, Marmarelis ME, Ohe Y, Bernabe Caro R, Kim DW, Lee JS, Cousin S, Ichihara E, Li Y, Paz-Ares L, Ono A, Sanborn RE, Watanabe N, de Miguel MJ, Helissey C, Shu CA, Spira AI, Tomasini P, Yang JC, Zhang Y, Felip E, Griesinger F, Waqar SN, Calles A, Neal JW, Baik CS, Jänne PA, Shreeve SM, Curtin JC, Patel B, Gormley M, Lyu X, Chen J, Chu PL, Mahoney J, Trani L, Bauml JM, Thayu M, Knoblauch RE, Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Patients With EGFR-Mutant NSCLC After Progression on Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy: Results From CHRYSALIS-2 Cohort A. J Thorac Oncol. 2025 May;20(5):651-664. doi: 10.1016/j.jtho.2024.12.029. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39755170