研究背景と疾患負荷
メタボリック機能不全関連性脂肪肝炎（MASH）は、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の進行形態であり、肝炎症、球状変性、線維化を特徴とします。肥満、2型糖尿病、脂質異常症などの代謝症候群の成分と密接に関連しています。MASHは進行性の肝損傷を引き起こし、肝硬変や肝細胞がんを含む肝関連の死亡率や病態の主な原因となっています。現在、特に線維化を逆転させることが実証されている効果的な薬物療法はほとんど承認されていません。これは、MASHと線維化進行の基礎となる病理学的経路を標的とする効果的で耐容性の良い治療法に対する緊急の未充足のニーズを強調しています。
Efruxiferminは、代謝恒常性の改善と肝損傷の軽減を目的とした新しい二価の線維芽細胞増殖因子21（FGF21）アナログです。FGF21アナログは、脂質とグルコース代謝の調整、肝脂肪変性の軽減、線維化の抑制の可能性を示しており、MASH治療の有望な候補となっています。HARMONY試験は、生検確認された中等度から重度の線維化（F2またはF3）を伴うMASH成人における週1回の皮下投与Efruxiferminの長期安全性と有効性を前向きに評価するために実施されました。
研究デザイン
HARMONYは、米国の41の学術機関と地域のセンターで実施された多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第2b相臨床試験でした。対象者は、18歳から75歳までの成人で、NAFLD活動スコア≧4、脂肪変性、球状変性、小葉炎症の各スコアが1以上、組織学的評価によるF2またはF3の線維化ステージを確認した生検結果を持つ者でした。
参加者（n=128）は1:1:1の割合で、28 mg Efruxifermin、50 mg Efruxifermin、またはプラセボを週1回の皮下注射で投与されるよう無作為化されました。無作為化プロセスはインタラクティブ応答システムを通じて行われ、割り当ての隠蔽が確保されました。参加者、臨床研究者、施設スタッフ、生検評価を行う病理学者、およびスポンサーの盲検が維持され、バイアスの最小化に寄与しました。
主要エンドポイントは、24週時点での報告済みのもので、肝線維化の1段階以上の改善（MASHの悪化なし）を定義していました。この96週間の延長分析では、長期投与後の主要アウトカムの最終評価、ならびにMASHの解消（線維化の悪化なし）に達する割合が主要なエンドポイントとなりました。安全性評価には、特に肝臓の安全性と消化器系の耐容性に焦点を当てた薬物関連の副作用のモニタリングが含まれました。
主要な知見
2021年3月22日から2022年2月7日の間に、128人の参加者が登録され、無作為化されました。126人が少なくとも1回の研究薬を投与を受け、修正されたインテンション・トゥ・トリート（mITT）集団に含まれました。そのうち、62%が女性、38%が男性でした。
96週時点で、mITT集団の分析では、MASHの悪化なしで線維化の改善（1段階以上の減少）が、プラセボ群では43人のうち8人（19%）、28 mg Efruxifermin群では40人のうち12人（30%）（プラセボと比較して有意でない12ポイントの増加；95% CI -6 to 31；p=0.19）、50 mg Efruxifermin群では43人のうち21人（49%）（プラセボと比較して統計的に有意な31ポイントの増加；95% CI 12 to 49；p=0.0030）で観察されました。
96週目の生検データが利用可能な88人の参加者に限定して分析すると、MASHの悪化なしで線維化の改善の割合は、プラセボ群で24%（34人のうち8人）、28 mg群で46%（26人のうち12人）（有意差の境界域；差22ポイント、95% CI -1 to 45；p=0.070）、50 mg群で75%（28人のうち21人）（有意差52ポイント、95% CI 31 to 73；p<0.0001）でした。
安全性に関して、28 mg群の95%、50 mg群の100%、プラセボ群の98%の参加者が副作用を報告しました。大部分は軽度から中等度の消化器系のイベントで、Efruxifermin群ではプラセボ群よりも頻度が高かったです。重要なことに、試験期間中には薬物誘発性肝障害や死亡例は報告されず、良好な安全性プロファイルを示唆しています。
肝機能の生化学的マーカーや代謝パラメータなどの追加の副次的アウトカムは報告結果に詳細に記載されておらず、さらなる検討が必要です。
専門家のコメント
HARMONY試験の96週間データは、EfruxiferminがMASHの病態修飾剤としての潜在力を支持する確固たる証拠を提供しています。MASHの活性化を悪化させずに線維化の改善が用量依存的に観察されたことから、特に週1回50 mgの用量では意味のある臨床的利益が示されています。これらの知見は、FGF21アナログが代謝と線維化経路を調整するという仮説に一致しています。
特に、Efruxiferminによる比較的高度の副作用の頻度は、主に消化器系の症状であり、クラス効果と一致しており、管理可能であり、全体的な安全性シグナルを損なうものではありません。MASHの肝中心的な病理学的特徴を考えると、肝毒性の欠如は安心材料です。
ただし、いくつかの制限要因を慎重に解釈する必要があります。特に、サブグループの生検解析における比較的小規模なサンプルサイズ、すべての参加者が96週目に生検を完了しなかったことによる選択バイアスの可能性、報告書に詳細な副次的エンドポイントデータが欠落していることです。28 mg群の線維化改善率の低さと統計的有意性の境界域は、効果の用量閾値を示唆しています。
将来の第3相試験では、より大規模で多様な集団でこれらの知見を検証し、代謝効果、患者報告のアウトカム、長期安全性の包括的な評価を組み込む必要があります。
結論
HARMONY第2b相試験は、週1回の皮下投与Efruxifermin、特に50 mgの用量が、96週間の治療期間中に中等度から重度の線維化を伴うMASH成人において、肝線維化を有意に改善し、脂肪肝炎を悪化させることなく、許容可能な安全性プロファイルを有することを確認しています。これらの有望な結果は、線維化回帰に焦点を当てた効果的なMASH治療法に対する大きな未充足のニーズに対処する重要な一歩であり、Efruxiferminを第3相試験に進める理由を示しています。
参考文献
1. Noureddin M, Frias JP, Neff GW, et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (HARMONY): 96-week results from a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2025 Aug 16;406(10504):719-730. doi:10.1016/S0140-6736(25)01073-6. PubMed PMID: 40818852.
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