アトピー性皮膚炎におけるdupilumab関連眼表面疾患を読み解く：BioDay大規模前向きコホートからの知見

注目ポイント

BioDayレジストリに基づく本大規模前向き研究は、中等症から重症のアトピー性皮膚炎（Atopic Dermatitis, AD）患者において、dupilumab投与前の時点ですでに眼表面疾患（ocular surface disease, OSD）が非常に高頻度で認められることを、強固なエビデンスとして示した。28週間の治療期間中、眼科治療薬の使用が増加していたにもかかわらず、30.7％でdupilumab関連眼表面疾患（dupilumab-associated ocular surface disease, DAOSD）が発症した。なお、結膜杯細胞（goblet cell, GC）数は維持されていた一方で、dupilumabは眼表面の健康維持に重要な mucin 5AC（MUC5AC）の産生低下と関連していた。

研究背景

interleukin-4 receptor alpha を標的とするモノクローナル抗体である dupilumab は、中等症から重症の AD 治療を大きく変えた。しかし、眼合併症、とりわけ DAOSD は、患者の生活の質および治療継続性に影響する頻度の高い合併症として注目されている。これらの眼症状には結膜炎、角膜炎、ドライアイ症状が含まれるが、その病態生理はなお十分に解明されていない。dupilumab 治療中における発症頻度、重症度、ならびに眼表面の基礎的変化を理解することは、管理戦略を構築するうえで依然として重要な未解決課題である。

研究デザイン

本前向き単施設コホート研究では、2020年2月から2025年1月までの間に、オランダ・ユトレヒト大学医療センターの BioDay レジストリに登録された中等症から重症の AD 成人患者150例を組み入れた。患者は dupilumab を開始し、ベースライン（治療開始前）、4週時点、28週時点で標準化された眼科および皮膚科評価を受けた。眼表面炎症の重症度は、Utrecht Ophthalmic Inflammatory and Allergic disease（UTOPIA）スコアを用いて定量化した。DAOSD は、ベースラインから UTOPIA スコアが3点以上増加した場合と定義した。さらに、結膜インプレッションサイトロジーを実施し、杯細胞数およびムチン産生を評価し、とくに MUC5AC 発現を解析した。

主要所見

dupilumab 開始前のベースライン時点で、眼表面疾患の所見はきわめて一般的であり、臨床的に OSD を示した患者は94.0％に達した。一方で、眼症状を自覚していたのは60.0％にとどまり、無症候性病変の存在が示唆された。28週間の追跡期間中に30.7％で DAOSD が発症し、dupilumab 治療との明確な時間的関連が示された。

これに対応して、眼症状管理のための眼科薬使用率は、ベースラインの15.3％から28週時点の64.7％へと著明に増加し、治療期間中の眼科的介入負担が増大していたことが示された。

結膜杯細胞数は経時的に維持されていたが、ベースライン時点で低値であり、AD 患者における慢性的な眼表面障害を反映していた。重要な点として、dupilumab 治療中には杯細胞内の mucin 5AC 産生が有意に低下し、眼表面の潤滑と保護に不可欠なムチン分泌が障害されることが示唆された。

この、GC 数は保たれる一方でムチン産生が低下するという不一致は、DAOSD の病態において、杯細胞の量的減少ではなく機能障害が関与していることを示している。

専門家コメント

本結果は、DAOSD の機序に関する貴重な示唆を与える。dupilumab による IL-4/IL-13 シグナル伝達の遮断は、AD の皮膚炎症には治療上有益である一方、眼表面恒常性に不可欠な結膜杯細胞のムチン機能を意図せず障害する可能性がある。GC 密度は低値ながら維持され、MUC5AC 分泌が低下していることから、DAOSD の背景には杯細胞消失ではなく、粘膜バリア機能障害が存在すると考えられる。

臨床医は、AD 患者における眼表面異常がベースラインから高頻度で存在することを認識し、dupilumab 治療中は眼症状を体系的に監視すべきである。積極的な眼科評価と、点眼液や抗炎症薬などの眼科治療の迅速な導入により、症状負担の軽減と合併症予防が期待できる。

本研究の限界として、単施設デザインであるため一般化可能性に影響する可能性がある。しかし、前向きデザイン、厳密な眼科スコアリング、細胞学的解析により、結論の妥当性は強化されている。

結論

要するに、本包括的コホート研究は、中等症から重症の AD 患者における眼表面疾患の負担を明確にし、dupilumab 治療中に DAOSD の有意なリスクが存在することを示した。杯細胞数が維持されているにもかかわらず結膜ムチン産生が低下するという関連は、新たな病態生理機序を説明するものである。これらの知見は、dupilumab の全身的ベネフィットと眼安全性のバランスを取りながら、DAOSD を監視・管理するために、皮膚科と眼科の連携診療が重要であることを強調している。今後の研究では、この脆弱な集団におけるムチン機能を保護する予防的眼科戦略および代替治療法の検討が求められる。

資金提供および登録

本研究は、オランダ・ユトレヒト大学医療センターの BioDay レジストリの枠組みで実施された。公表報告では、具体的な資金提供の記載はなかった。研究は臨床研究に関する倫理指針に従って実施された。

参考文献

Veldhuis N, Achten RE, van Luijk CM, Zuithoff NPA, Dekkers C, van der Wal MM, van Wijk F, de Graaf M, Dickman MM, Haeck IM, de Bruin-Weller MS. Dupilumab-associated ocular surface disease in atopic dermatitis: a large prospective cohort study from the BioDay registry. American Journal of Ophthalmology. 2026; PMID: 42710730.

dupilumab 治療、AD に伴う眼合併症、および結膜ムチン生物学に関する追加文献は PubMed で確認できる。