ハイライト
- 第2相試験（ADVL1521）において、デノスムマブは測定可能および切除可能な再発性骨肉腫群の主要有効性評価項目に達しなかった。
- 測定可能な病変のある患者では客観的な画像所見の反応（RECIST）が見られなかった。
- 薬理学的マーカー（CTxとNTx）は標的への作用を確認したが、これが臨床的効果や無イベント生存率の改善には結びつかなかった。
- 安全性プロファイルは以前のデノスムマブ研究と一致しており、低リン血症と低カルシウム血症が最も頻繁な重篤な副作用だった。
背景：再発性骨肉腫の課題
骨肉腫は、小児と思春期の若者における最も多い原発性悪性骨腫瘍である。局在性疾患の生存率は手術と多剤併用化学療法（MAP：メトトレキサート、ドキソルビシン、シスプラチン）により大幅に向上したが、再発性または難治性骨肉腫の患者の予後は依然として悲観的である。再発性疾患の長期生存率は通常20%未満であり、この統計は数十年間ほとんど変化していない。この未充足の医療ニーズは、腫瘍微環境や骨肉腫進行に不可欠な特定のシグナル経路を阻害する標的治療の探索を促している。
そのような経路の1つは、核因子κB（RANK）レセプター活性化因子とそのリガンド（RANKL）を含む。RANKLは、破骨細胞の形成、機能、生存の重要なメディエーターである。骨悪性腫瘍の文脈では、「悪循環」の骨破壊は、腫瘍細胞が破骨細胞を刺激して骨を吸収し、それが成長因子を放出してさらに腫瘍の拡大を促進することを示唆している。骨肉腫のマウスモデルを使用した前臨床研究では、RANKL阻害が骨破壊を減らし、腫瘍の成長を制限し、肺転移を抑制する可能性があることが示された。RANKLに対する完全ヒトモノクローナル抗体であるデノスムマブは、骨の巨大細胞腫や固形腫瘍からの骨転移に対してFDA承認されているため、骨肉腫での臨床評価の合理的な候補となった。
研究設計と方法論
小児腫瘍グループ（COG）は、この単群、オープンラベルの第2相試験を実施し、再発性または難治性骨肉腫患者におけるデノスムマブの有効性と安全性を評価した。本研究では、11歳から49歳の骨成熟患者を対象とし、2つの異なる群に分けた。
群1：測定可能な病変
この群には、RECIST 1.1基準に基づく測定可能な病変のある患者が含まれた。主要目的は、客観的反応率と4ヶ月後の無イベント生存率を評価することだった。歴史的には、この集団での4ヶ月無イベント生存（EFS）率は約20%が活動性の基準とされていた。
群2：完全切除された病変
この群には、既知の病変部位を完全に手術切除した患者が含まれた。主要目的は12ヶ月無イベント生存率で、歴史的データから同様の患者の12ヶ月EFSが約20%〜25%と推定された。
介入
すべての参加者は、120 mgのデノスムマブを4週間に1回皮下投与を受けた。低カルシウム血症のリスクを軽減するために、患者はカルシウムとビタミンDの補給が要求された。副次的評価項目には、毒性モニタリング、薬物動態（PK）、骨代謝マーカーを用いた薬理学的（PD）効果が含まれた。
主な知見：有効性と安全性
本試験では、群1に15人の評価可能な患者、群2に38人の評価可能な患者が登録された。残念ながら、結果はデノスムマブがこの設定でのさらなる開発に必要な予め定義された活動レベルに達しなかったことを示した。
臨床的有効性
群1（測定可能な病変）では、客観的反応はゼロだった。15人の患者のうち、4ヶ月後に無イベント状態を維持したのは1人だけだった。群2（切除された病変）では、38人の患者のうち12ヶ月後に無イベント状態を維持したのは10人だった。両群とも統計的閾値を満たせず、全体の研究対象者における中央EFSは非常に短かった。
薬物動態と薬理学的効果
臨床的有効性が欠如していたにもかかわらず、本研究はデノスムマブが生物学的に活性であることを確認した。薬物動態分析では、定常状態（サイクル2〜7）での平均血清谷濃度は23.7〜31 μg/mLで、他の適応症で観察された治療量と一致していた。薬理学的マーカーは、予想通りの骨吸収抑制を示し、血清C端テロペプチド（CTx）と尿N端テロペプチド（NTx）レベルが治療中に著しく低下した。これはRANKL阻害とその後の破骨細胞活動の減少を示している。
安全性と毒性
デノスムマブは一般的に耐容性が高かった。最も一般的なGrade 3以上の副作用は電解質障害で、低リン血症（11%）と低カルシウム血症（8%）が見られた。これらの知見は、デノスムマブの既知の作用機序、つまり骨基質からのカルシウムとリンの放出を防ぐことに一致している。顎骨壊死（ONJ）や非典型的大腿骨骨折など、長期使用に関連する希少だが深刻な副作用は報告されなかったが、ほとんどの患者の曝露期間は比較的短かった。
専門家のコメント：デノスムマブが失敗した理由
デノスムマブの本試験での失敗は、強力な前臨床的証拠にもかかわらず、マウスモデルの知見を人間の臨床実践に翻訳する際の骨肉腫の複雑さを強調している。これらの結果を説明する要因はいくつかある。まず、RANKL阻害は破骨細胞介在の骨吸収を効果的に止めるが、骨肉腫細胞自体に対する直接的な細胞毒性効果はない可能性がある。多くの場合、骨肉腫細胞は、特に進行性または転移性疾患の設定では、肺病変（骨外）が主流であるため、当初考えられていたよりも「悪循環」に依存していない可能性がある。
さらに、骨肉腫は極めて遺伝子不安定性と腫瘍内異質性の特徴を持つ。RANK/RANKLのような単一経路を標的とするだけでは、これらの腫瘍に存在する多数の冗長な成長信号を抑制するのに十分ではない可能性がある。COGが使用した歴史的基準も厳しい；薬物が成功するためには、この患者集団の非常に悪い予後の背景に対して明確なシグナルを示す必要がある。
また、PDマーカーは、薬物が設計された通りに骨代謝を阻害していることを確認した。腫瘍がこの阻害にもかかわらず進行したことから、RANKLは再発性骨肉腫の大部分で腫瘍増殖の主要な駆動力ではないと考えられる。
結論
COGの再発性/難治性骨肉腫に対するデノスムマブの第2相試験は、この設定での単剤RANKL阻害の有用性に関する明確かつ否定的な回答を提供した。デノスムマブは管理可能な安全性プロファイルと予想される薬物動態および薬理学的効果を示したが、この特定の適応症のさらなる臨床開発を正当化するための臨床的活性に欠けていた。これらの結果は、新たな治療戦略の必要性と、人間の骨肉腫の生物学的複雑性をより正確に反映するより洗練された前臨床モデルの必要性を強調している。今後の研究は、骨標的薬剤と免疫療法や新しいチロシンキナーゼ阻害薬の組み合わせに焦点を当て、より持続的な反応を達成する可能性がある。
資金提供とClinicalTrials.gov
本研究は、国立がん研究所（NCI）と小児腫瘍グループの支援を受けた。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02470091 (ADVL1521)。
参考文献
- Janeway KA, Chou AJ, Buxton A, et al. A Phase 2 Trial of RANKL Antibody, Denosumab, in Two Cohorts of Patients with Recurrent/Refractory Osteosarcoma, a Report from the Children’s Oncology Group. Clin Cancer Res. 2026;32(1):36-44. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2885.
- Gorlick R, Janeway K, Khanna C, et al. Osteosarcoma: Progress through collaboration. J Clin Oncol. 2021;39(16):1711-1725.
- Lancia C, et al. The RANK/RANKL pathway in bone oncology. Frontiers in Bioscience. 2022;27(4):122.