ハイライト
生後1日目からの完全ミルク摂取が、30週0日から32週6日に生まれた臨床的に安定した乳児において、IV流動液または親栄養による徐々に経口摂取と比較して入院期間を短縮しなかったことが示されました。壊死性腸炎や重度の低血糖症の増加は見られず、重大な有害事象はまれで、割り付けに関連していませんでした。
背景
34週0日から36週6日に生まれる遅期未熟児と、30週0日から32週6日に生まれる中等度未熟児は、未熟児の大部分を占めています。未熟児の摂取管理は、経口栄養の確立と壊死性腸炎（NEC）や低血糖症などの合併症の回避という2つの優先事項のバランスを取る必要があります。従来のアプローチは、IV流動液や親栄養を補助とした徐々に経口摂取の進展であり、未成熟な腸を保護することを目指していますが、IVラインへの露出と病院でのケアが長期化します。
早期完全経口摂取を支持する人々は、これにより入院期間が短縮され、親栄養の期間と関連するライン感染が減少し、母乳育児の確立が促進されると主張しています。一方、批判者たちは、脆弱な乳児においてNECや低血糖症を引き起こす可能性があることに懸念を示しています。30週0日から32週6日の特定の胎児週数範囲における実践を情報提供するためには、高品質な無作為化証拠が必要です。
研究デザイン
試験の概要
FEED1は、英国の46の新生児単位で行われたオープンラベル、並行群、多施設、無作為化、優越性試験でした。試験は、30週0日から32週6日の胎児週数で生まれた乳児の母親を対象としていました。登録は出生後3時間以内に行われ、乳児は臨床的に安定している必要がありました。主な除外基準には、経口摂取が禁忌である先天異常や、産前ドプラ検査で逆流エンドダイアステリックフローのある小児期未満の乳児が含まれていました。
介入と比較群
参加者は、ウェブベースの最小化アルゴリズム（ランダム要素あり）を用いて以下の2つの群のいずれかに無作為に割り付けられました。
– 生後1日目からの完全ミルク摂取：1日あたり60-80 mL/kgのミルク（経口のみの流動液）
– 徐々にミルク摂取：1日目は最大30 mL/kg、IV流動液や親栄養で流動液と栄養的需求を満たす
この実践的なデザインでは、ミルクの種類や摂取方法などの特定の臨床詳細は、地元のポリシーと医師に任されることがあり、現実の実践を反映していました。試験は、医師や家族に対してオープンラベルでしたが、研究者や統計家はデータベースロックまでマスクされていました。
主要および安全性アウトカム
主要アウトカムは入院期間でした。予定された安全性アウトカムには、NECと低血糖症のイベントが含まれました。分析はインテンション・トゥ・トリート原則を使用しました。試験は事前に登録（ISRCTN89654042）され、英国NIHRによって資金提供され、24ヶ月までの長期フォローアップが計画されていました。
主要な結果
FEED1は、1761人の母親と2088人の乳児（1047人が完全ミルク摂取群、1041人が徐々に摂取群）を登録しました。両群の平均胎児週数は31.7週、平均出生体重はほぼ同じ（約1.62 kg）でした。
主要アウトカム
– 入院期間：完全ミルク群は平均32.4日（SD 13.3）、徐々に摂取群は32.1日（SD 13.5）
– 平均値間の調整差：-0.02日（95％CI -1.07 から 1.03）；p = 0.97
解釈：この胎児週数群において、生後1日目からの完全経口摂取が入院期間を短縮する証拠はありませんでした。
安全性と副次アウトカム
– 出院までの生存率：両群とも99.6%（1030/1034 対 1027/1031）
– 壊死性腸炎：完全ミルク群は4/1030（0.4%）、徐々に摂取群は6/1027（0.6%）（100乳児あたりの絶対差 -0.19；95％CI -0.80 から 0.41）
– 低血糖症（血糖値 <2.2 mmol/L）：この値を示すテストの平均数は0.6（SD 1.0）対 0.5（SD 0.7）、群間で実質的に同様
– 重大な有害事象：まれで均衡（8 [0.8%] 対 10 [1.0%]）；報告された事象は試験割り付けとは無関係と判断されました
特筆すべき点
– 主要アウトカムデータの欠損は両群でバランスが取れていた（各群18人）
– 両群全体のNEC発生率は低かった
臨床的および統計的意義
試験は、選択された主要アウトカムに対して大規模かつ良好に実施されました。ほぼゼロの調整差と狭い信頼区間は、この集団における入院期間に対する効果の存在を示す高精度を示しています。特に、即時完全経口摂取によるNECや低血糖症の観測可能な過剰リスクがないことは臨床的に安心材料ですが、NECの絶対発生率が低いため、稀な事象に対する検出力が制限されます。
専門家のコメントと解釈
FEED1は、30週0日から32週6日に生まれた乳児に特化した堅牢で実践的な無作為化証拠を提供しています。試験の強みには、大規模なサンプルサイズ、多施設での募集、出生後3時間以内の早期無作為化、インテンション・トゥ・トリート分析、マスクされたデータ処理が含まれます。
考慮すべき制限点：
– オープンラベルデザイン：医師や親は非盲検化されていたため、無作為化後の管理決定（例えば、退院のタイミング）に影響を与える可能性があります。ただし、割り付けまでマスクされた研究者が分析を行うことで、解析バイアスが軽減されます。
– 制限された集団：結果は、30週0日から32週6日の範囲内の臨床的に安定した乳児に適用されます。より未熟な乳児（<30週）、非常に小児期未満の乳児、または出生時に臨床的に不安定な乳児には結果を外挿することはできません。
– この集団でのNECは稀：全体のNEC発生率が低いことから、試験はNEC発生率の小さな（しかし重要な）違いを検出する精度が不足している可能性があります。
– 主要アウトカム（入院期間）は多因子：多くの非栄養因子（呼吸器の安定性、体温調節、社会的要因）が退院タイミングに影響を与え、潜在的な摂取効果を希釈する可能性があります。
メカニズム的妥当性と臨床的文脈
早期完全経口摂取はIVアクセスを早期に除去し、理論的にはカテーテル関連感染や親栄養に関連する代謝不安定を軽減する可能性があります。また、より多くの経口摂取機会と早期の母親の母乳搾乳を提供することで、母乳育児をサポートする可能性もあります。一方、初期の大きな経口摂取量が未成熟な腸の灌流や細菌の定着を圧倒する可能性があるという懸念が、慎重なアプローチを推進してきました。FEED1は、この胎児週数帯において、早期完全経口摂取が認識された臨床的危害を増加させないことを示唆しています。
臨床的意味と実践的推奨
30週0日から32週6日に生まれて出生時に臨床的に安定した乳児を診療する医師にとって、FEED1はNECと低血糖症の観点から、生後1日目からの完全経口摂取の安全性を支持しています。ただし、この試験では入院期間が短縮されなかったため、この戦略だけで退院の利点を期待することを抑制する必要があります。
提唱される実践的なアプローチ：
– この胎児週数群の臨床的に安定した乳児に対して、生後1日目からの完全経口摂取を提供することを検討してください。特に、地元の実践が早期摂取を支持している場合、親や新生児チームとの共有討論後に提供することが望ましいです。
– 単位のプロトコルに従って、摂取不耐性と低血糖症の監視を維持してください。
– 抗産前または周産期リスク要因のある乳児（例えば、異常ドプラのSGA、持続的な心肺不安定）については、個別化された決定を行い、試験で除外または評価されていないこれらのサブグループを考慮してください。
– 母乳搾乳と授乳のサポートを継続し、早期経口摂取が母乳育児の確立を促進する可能性があることを認識してください。
リソースと政策の影響
即時完全経口摂取の導入は、IV流動液と親栄養のリソース使用を削減し、関連するラインケアの負担を軽減する可能性があります。ただし、FEED1では入院期間が短縮されなかったため、給餌プロトコルの変更だけで病棟利用日数の節約を想定する政策立案者は慎重になるべきです。
研究ギャップと今後の方向性
– 低い胎児週数：<30週の乳児では、NECリスクが高く、異なる代謝需要があるため、高品質な試験が必要です。
– 長期的アウトカム：FEED1の継続的な24ヶ月フォローアップは、早期給餌戦略に関連する成長と神経発達のアウトカムを評価するために重要です。
– サブグループ：SGA乳児、ドナー人間ミルクとフォーミュラを摂取する乳児、子宮内成長遅延のある乳児のアウトカムをよりよく特徴付ける必要があります。
– メカニズム的研究：早期完全摂取の生物学的効果を明確にするために、腸内微生物叢の変化、腸内灌流、摂取耐性のバイオマーカーに関する研究が必要です。
結論
30週0日から32週6日に生まれた臨床的に安定した乳児において、生後1日目からの完全経口ミルク摂取は、IV流動液や親栄養を補助とした徐々に経口摂取と比較して入院期間を短縮しませんでした。重要なのは、早期完全摂取がこの集団における壊死性腸炎や臨床的に重要な低血糖症のリスク増加と関連していないことです。これらの知見は、選択的な遅期から中等度の未熟児における即時完全経口摂取の安全性を支持していますが、個々の臨床判断の重要性と、より未熟な乳児や高リスク群におけるさらなるデータの必要性を強調しています。
資金提供と試験登録
FEED1は、英国国立保健研究所（NIHR）によって資金提供されました。試験は事前に登録されています：ISRCTN89654042。
参考文献
Ojha S, Mitchell EJ, Johnson MJ, Gale C, McGuire W, Oddie S, Hall SS, Meakin G, Anderson J, Partlet C, Su Y, Johnson S, Walker KF, Ogollah R, Mistry H, Naghdi S, Montgomery A, Dorling J; FEED1 collaborative. Full exclusively enteral fluids from day 1 versus gradual feeding in preterm infants (FEED1): a open-label, parallel-group, multicentre, randomised, superiority trial. Lancet Child Adolesc Health. 2025 Dec;9(12):827-836. doi: 10.1016/S2352-4642(25)00271-8. Epub 2025 Oct 17. PMID: 41115446.
（追加のガイドラインと系統的レビューの要約は、要求に応じて利用可能です。）