ベクスマリリマブとアザシチジンの併用投与による高リスク骨髄異形成症候群および再発性・難治性急性骨髄性白血病：第1相用量増加試験結果

ハイライト

• 新しいClever-1阻害薬であるベクスマリリマブとアザシチジンの併用は、高リスク骨髄異形成症候群（MDS）および再発性・難治性急性骨髄性白血病（AML）において、管理可能な安全性プロファイルを示し、用量制限毒性は見られませんでした。
• ベクスマリリマブの第2相拡大用量は週1回6.0 mg/kgと決定され、客観的奏効率（45%）が有望でした。
• 副作用の頻度はアザシチジンの既知のプロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは見られませんでした。

研究背景と疾患負担

骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病は、効果的な造血機能障害と致死的転帰への高い進行リスクを特徴とする攻撃的な血液悪性腫瘍です。特に低メチル化剤（HMAs）であるアザシチジンなどの治療の進歩にもかかわらず、多くの患者が難治性疾患や再発を経験し、予後が不良で治療選択肢が限られています。MDSとAMLの病理生物学は、悪性芽細胞だけでなく、免疫抑制性腫瘍微小環境も関与していることが徐々に理解されています。Clever-1（別名Stabilin-1）は、マクロファージと骨髄性白血病細胞に発現するスカベンジャー受容体であり、抗原提示とT細胞活性化を調節します。これにより、免疫調整戦略の魅力的な標的となっています。ベクスマリリマブは、Clever-1を阻害するモノクローナル抗体で、抗腫瘍免疫応答を強化し、アザシチジンなどの標準療法と併用することで成績を改善することが期待されます。

研究デザイン

この第1/2相、多施設、単群臨床試験では、高リスクMDS、再発性・難治性AML、またはHMA難治性慢性骨髄単球性白血病（CMML）を持つ成人におけるベクスマリリマブとアザシチジンの併用の安全性、忍容性、および初步的な効果を評価しました。

第1相用量増加試験部分はフィンランドと米国の6つの施設で実施されました。対象患者は18歳以上で以下の条件を満たしていました：
– MDS（2016年WHO基準）かつ修正国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）スコア（米国≥3.5、EU≥3.0）が高い；
– 骨髄芽球10〜19%のCMML；
– HMA療法に反応しない、または進行中のMDSまたはCMML；
– 再発性または難治性AML（2016年WHO基準）。

患者は、ベクスマリリマブ（1.0、3.0、6.0 mg/kg；週1回、28日周期）の用量増加投与とラベル通りのアザシチジンを静脈内投与を受けました。主評価項目は安全性（用量制限毒性、副作用、最大許容用量）で、副次評価項目には客観的奏効率（ORR）と第2相推奨用量（RP2D）の決定が含まれました。ベイジアン最適間隔設計が用量増加をガイドしました。ベクスマリリマブを1回以上投与されたすべての患者が安全性解析に含まれ、ベースライン後の評価が行われた患者が有効性解析に寄与しました。

主要な知見

2022年6月2日から2023年12月7日の間に、33人の患者（MDS 14人、再発性・難治性AML 19人）が登録され、対象となるCMML患者は見つかりませんでした。中央値フォローアップ期間は6.2ヶ月（四分位範囲 3.5–10.7）でした。集団は男性（58%）と非ヒスパニック（73%）が主で、24%が白人でした。

安全性の結果：
– ベクスマリリマブの3つの用量レベルのいずれでも最大許容用量に達しませんでした。
– 用量制限毒性は見られませんでした。
– 最も頻繁に見られた3〜4級の治療関連有害事象（TEAEs）には、発熱性好中球減少症（24%）、貧血（21%）、血小板減少症（15%）が含まれ、予想される骨髄抑制作用と一致していました。
– 重篤な治療関連有害事象は4人の患者に生じました：3級の皮疹、3級の毛細血管漏出症候群、3級の原因不明性組織細胞性肺炎、5級のヘモファゴシティックリンポヒストイオシトーシス（HLH）（後者が1人死亡につながりました）。
– 治療関連死亡は3件記録されました：敗血症、好中球減少症性感染症、HLH各1件。

有効性の結果：
– 全用量と適応症で客観的奏効率は45%（15/33；95%信頼区間 28–62%）で、高リスクで重篤な前治療歴のある患者集団において注目に値します。
– 第2相のRP2Dは、HMA難治性MDSの患者に対する週1回6.0 mg/kgと決定されました。

専門家コメント

これらの第1相結果は、MDSとAMLにおける白血病クローンと免疫微小環境の両方を標的とする生物学的根拠を支持しています。用量制限毒性の欠如と、管理可能で予測可能な安全性プロファイルは、さらなる開発にとって有望です。観察された奏効率は、HMA難治性MDSと再発性・難治性AMLの歴史的データと比較して有利であり、救済療法での奏効率は通常20〜30%未満です。

ただし、解釈には研究の制限点を考慮する必要があります：単一群デザイン、小規模サンプル、短いフォローアップ期間は、確定的な有効性の結論を妨げます。さらに、HLH（まれだが致死的な可能性がある免疫合併症）の発生は、将来の試験での慎重な監視を必要とします。この段階でのCMML参加者の欠如は、そのサブグループへの一般化を制限します。さらなるメカニズム研究により、Clever-1ブロックが免疫抑制性微小環境を変化させ、他の免疫調整薬や細胞毒性薬との相乗効果をもたらすかどうかが明確になるかもしれません。

結論

ベクスマリリマブとアザシチジンの併用は、高リスクMDSと再発性・難治性AML、特にHMA難治性疾患を持つ患者において、管理可能な安全性プロファイルと有望な初期の有効性シグナルを示しています。これらの知見は、有効性、奏効持続時間、最適な患者選択のさらなる解明を目的とした第2相試験への進行を正当化しています。MDSとAMLの治療戦略が進化する中、マクロファージ調節を通じた腫瘍微小環境の標的化は、これらの挑戦的な血液悪性腫瘍の成績向上の可能性を持つ新しい戦略を表しています。

参考文献

1. Kontro M, Stein AS, Pyörälä M, et al. Bexmarilimab plus azacitidine for high-risk myelodysplastic syndrome and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: results from the dose-escalation part of a multicentre, single-arm, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2025 Jul;12(7):e516-e528. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00103-6. Epub 2025 May 28. PMID: 40449509.
2. Fenaux P, et al. Azacitidine prolongs overall survival in higher-risk myelodysplastic syndromes: a phase III international study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232.
3. Sallman DA, Komrokji R. Myelodysplastic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and clinical advances. Oncologist. 2020;25(5):e123-e134.