ハイライト
- 337人の参加者を対象とした多施設RCTにおいて、6ヶ月間1 g/dのBerberine投与は、プラセボ群と比較して内臓脂肪組織（VAT）面積や肝脂肪含有量を有意に減少させる効果がなかった。
- Berberine治療により、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、アポリポ蛋白B（ApoB）、高感度C反応性蛋白（hs-CRP）が有意に低下した。
- Berberineの安全性は優れており、副作用の発生率はプラセボ群と同等であった。
- 事後解析では、基線時炎症値が高い患者がBerberineからより大きな脂質低下効果を得られる可能性があることが示唆された。
序論: MASLDの代謝的課題
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD、旧NAFLD）は、肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症と密接に関連する世界的な健康問題として注目を集めています。MASLDの病態生理学において中心的な役割を果たすのは、内臓脂肪組織（VAT）の蓄積であり、これはプロ炎症性サイトカインや遊離脂肪酸の主要な供給源となり、肝脂肪症と全身の代謝機能障害を引き起こします。しかし、薬理学的選択肢が限られているため、研究者は代謝作用を持つ植物由来化合物を探求しています。
Berberineは、いくつかの伝統的な医薬用植物に含まれるイソキノリンアルカロイドであり、潜在的な治療剤として注目を集めています。一般メディアでは「自然のメトホルミン」とも呼ばれるBerberineは、前臨床研究でアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化とプロプロテインコンバーターサブチリシン/ケシン型9（PCSK9）の阻害作用を示しています。以前のパイロット研究では体重減少や肝脂肪減少の効果が示唆されていましたが、糖尿病患者以外の大規模な厳格な臨床証拠は不足していました。BRAVO（Berberine and Adiposity in Diabetes-Free Individuals With Obesity and MASLD）試験は、これらの特定の集団におけるBerberineの有効性について決定的な証拠を提供することを目的として設計されました。
BRAVO試験: 研究デザインと方法論
BRAVO試験は、中国の11か所の病院で実施された多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照臨床試験です。2023年7月から12月の間に、肥満とMASLDを持つ糖尿病患者でない337人が登録されました。参加者は体格指数（BMI）が28 kg/m²以上またはBMIが25 kg/m²でウエスト周径が増加しており、MASLDが確認されていることが必要でした。
参加者は1:1の比率で、経口Berberine（1 g/d、0.5 gの2回投与）または一致したプラセボを6ヶ月間投与されるように無作為に割り付けられました。主要評価項目は、CTスキャンを使用して正確に測定されたVAT面積の相対百分比変化と肝脂肪含有量の絶対変化でした。副次評価項目には、血糖指標、脂質プロファイル（LDL-C、トリグリセリド、ApoB）、炎症指標（hs-CRP）の変化が含まれました。解析は、全無作為化参加者が有効性と安全性の評価に含まれるというインテンション・ツー・トリート原則に従って行われました。
主要結果: 内臓脂肪と肝脂肪症
BRAVO試験の結果は、Berberineの代謝的影響に関する複雑な像を呈しました。主要評価項目に関しては、試験の主な目標である脂肪減少に達成できませんでした。6ヶ月間の介入終了時点で、Berberine群とプラセボ群の内臓脂肪組織面積や肝脂肪含有量に統計的に有意な差は見られませんでした。
内臓脂肪組織（VAT）
Berberine群とプラセボ群のVAT面積の平均相対変化は1.4%（97.5% CI, -2.4% to 5.2%）でした。この結果は、Berberineが6ヶ月間の研究期間中にプラセボよりも内臓脂肪の減少を促進しなかったことを示しています。
肝脂肪含有量
同様に、肝脂肪含有量の絶対変化は、Berberine群とプラセボ群で統計的に有意な改善は見られませんでした（0.9% [97.5% CI, -0.4% to 2.1%]）。これらの知見は、Berberineがカロリー制限や集中的なライフスタイル変更がない場合、肝脂肪減少の主要な手段とはならないことを示唆しています。
副次結果: 脂質、アポリポ蛋白、炎症
主要評価項目は否定的でしたが、副次評価項目では代謝健康の他の分野でのBerberineの有意な臨床的利点が明らかになりました。Berberineは、参加者の脂質プロファイルと炎症プロファイルの改善において、プラセボに対して明確かつ統計的に有意な優位性を示しました。
脂質プロファイルの改善
Berberine群の参加者は、プラセボ群と比較してLDL-Cレベルが有意に大きく低下しました（-7.72 mg/dL [95% CI, -13.13 to -1.93]）。さらに、アテロジェニックリスクの重要な指標であるアポリポ蛋白B（ApoB）は、Berberine群で-3.42 mg/dL（95% CI, -6.33 to -0.51）減少しました。これらの結果は、BerberineがPCSK9阻害作用を介して肝細胞上のLDL受容体の発現を増加させるという既知のメカニズムと一致しています。
全身の炎症
最も注目すべき知見の1つは、hs-CRPレベルの低下でした。Berberine治療を受けた個体は、プラセボ群と比較してhs-CRPが有意に低下しました（-0.072 mg/dL [95% CI, -0.140 to -0.004]）。事後解析では、基線時のhs-CRPレベルが高い参加者でこの抗炎症効果が特に顕著であったことが示されました。これは、MASLDが代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）へ進行する際に一般的な特徴である高い基線炎症負荷を持つ患者にとってBerberineが特に有益であることを示唆しています。
安全性と耐容性プロファイル
Berberineの1 g/d投与量の安全性は優れていました。試験では、Berberine群の服薬遵守率が90.3%、プラセボ群が90.7%と高かったです。Berberineとしばしば関連する胃腸症状などの副作用の発生率は、2つの研究群で同様でした。重大な副作用は介入に関連して報告されず、Berberineはこの集団での長期使用に適したサプリメントであることが確認されました。
臨床的考察: 混合的な代謝信号の調和
BRAVO試験は、Berberineの代謝療法における役割を明確にする高品質な証拠を提供しています。脂肪（VATと肝脂肪）減少への失敗と脂質や炎症の改善への成功の乖離は、より詳細な臨床的検討を必要とします。
脂肪性への影響の欠如は、投与量や研究集団によって引き起こされる可能性があります。1 g/dは標準的な投与量ですが、体重減少を示した以前の研究では、より高い投与量やBerberineと他のライフスタイル介入の組み合わせが使用されていました。さらに、糖尿病患者でない個体では、Berberineが影響を与える代謝経路が、カロリー欠乏がない場合、脂肪貯蔵を維持する恒常性機構を克服するのに十分ではない可能性があります。
しかし、LDL-Cとhs-CRPの有意な低下は、BerberineがMASLD患者の心血管リスク低下に有用であることを示唆しています。心血管疾患はMASLD患者の死亡原因の最も多いものであり、Berberineの脂質低下効果と抗炎症効果は、直接的な肝脂肪減少がない場合でも、意味のある臨床的利点を提供します。これらの知見は、代謝症候群の文脈で脂質異常症や亜臨床炎症の管理にBerberineを使用することを支持しています。
専門家コメント
BRAVO試験は、臨床結果が必ずしも生化学的な期待を反映しないことを思い出させてくれます。BerberineのAMPK活性化は理論的には脂質酸化と脂肪減少を促進するはずですが、この6ヶ月間のRCTにおける臨床的現実は、その主要な強みがPCSK9阻害効果と抗炎症特性にあることを示唆しています。臨床家にとっては、Berberineを体重減少薬ではなく、代謝調整剤および脂質低下剤として捉えるべきであるということを意味します。
結論
この多施設ランダム化臨床試験では、肥満とMASLDを持つ糖尿病患者でない個体に対する6ヶ月間の1 g/dのBerberine投与は、内臓脂肪組織面積や肝脂肪含有量の減少には効果がなかった。しかし、基線時炎症値が高い個体において、LDL-C、ApoB、hs-CRPの減少に明確な効果を示した。優れた安全性プロファイルを持つBerberineは、代謝機能障害の心血管および炎症側面の管理に有効な選択肢であるが、脂肪性や肝脂肪症の減少の主要な治療としては頼りにすべきではない。
資金提供とClinicalTrials.gov
本研究は、中国国家重点研发计划および各地域の保健研究基金からの助成金により支援されました。本試験はClinicalTrials.govにNCT05647915の識別子で登録されています。
参考文献
Lei L, Wang B, Zhao L, et al. Berberine and Adiposity in Diabetes-Free Individuals With Obesity and MASLD: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2026;9(1):e2554152. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.54152